Thuốc trị ký sinh trùng, chống nhiễm khuẩn, kháng virus,kháng nấm
Thành phần
Didanosine
Dược lực của Didanosine
Didanosine là thuốc ức chế sao chép ngược nucleoside.
Dược động học của Didanosine
Người lớn: - Hấp thu: Didanosine bị phân hủy nhanh chóng trong môi trường acid. Do đó, viên thuốc chứa các chất trung hoà nhằm mục đích làm tăng pH của dịch vị. Việc dùng didanosine trong bữa ăn gây giảm đáng kể độ khả dụng sinh học (khoảng 50%). Các viên nén pha hỗn dịch uống Didanosine phải được dùng ít nhất 30 phút trước bữa ăn. - Phân bố: Thể tích phân bố trung bình ở nồng độ hằng định là 54 lít, cho thấy rằng didanosine gắn kết chắc chắn với các mô. Ðào thải: Sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, thời gian bán thải trung bình của didanosine khoảng 1,4 giờ. Thanh thải ở thận chiếm 50% tổng thanh thải (800ml/phút). Ðiều này cho thấy có sự đóng góp của bài tiết chủ động qua ống thận, cùng với lọc cầu thận, trong vai trò đào thải của didanosine. - Thải trừ: Sau khi dùng đường uống, 20% liều didanosine được tìm thấy trong nước tiểu. Không có hiện tượng tích lũy didanosine sau khi uống thuốc 4 tuần. Trẻ em: - Hấp thu: Ðộ hấp thu ở trẻ em thay đổi nhiều hơn so với người lớn. - Phân bố: Sau khi tiêm đường tĩnh mạch 60 hay 90 mg/m2 hoặc dùng đường uống các liều tương đương, trong dịch não tủy, nồng độ trung bình của didanosine khoảng 46% nồng độ trong huyết tương. Nồng độ didanosine vẫn có thể được phát hiện trong dịch não tủy cho đến 3,5 giờ sau dùng thuốc. - Thải trừ: Thời gian bán thải trung bình của didanosine sau khi dùng đường tĩnh mạch vào khoảng 0.8 giờ. Thanh thải thận chiếm khoảng 59% tổng thanh thải của cơ thể (315 ml/phút), cho thấy rằng có 2 đường đào thải didanosine, thận và không qua thận. Sau khi dùng đường uống, khoảng 17% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu. Không có bằng chứng tích lũy didanosine sau khi dùng đường uống với thời gian trung bình 26 ngày. - Chuyển hoá: Chuyển hoá của didanosine chưa được đánh giá trên người. Tuy nhiên, dựa trên các nghiên cứu thực hiện trên động vật, người ta cho rằng didanosine có cùng đường đào thải như của các purine nội sinh. In vitro, tỉ lệ gắn kết với các protein huyết tương người là dưới 5%, điều này chứng tỏ không có các tương tác thuốc trên việc thay đổi vị trí gắn kết.
Tác dụng của Didanosine
Didanosine (2',3'-dideoxyinosine) là một chất ức chế việc sao chép in vitro của HIV trong nuôi cấy các tế bào người và ở các tế bào thế hệ sau. Sau khi thâm nhập vào tế bào, didanosine được men biến đổi thành dideoxyadenosine triphosphate (ddATP), là chất chuyển hoá có hoạt tính. Didanosine có thời gian bán thải nội bào rất dài (> 24 giờ) cho phép tích lũy chất chuyển hoá có hoạt tính dược học là ddATP trong một thời gian dài hơn, việc dùng Didanosine với liều ngày 1 lần cũng được đánh giá trong các nghiên cứu lâm sàng. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện với Didanosine viên nén pha hỗn dịch uống, dùng ngày 1 lần, đặc biệt trong tam trị liệu. Một nghiên cứu mở, phân bố ngẫu nhiên-147 cho thấy rằng trên bệnh nhân mà đa số không có triệu chứng (n= 123) và ổn định sau đợt điều trị phối hợp đầu tiên có Didanosine ngày 2 lần, việc thay đổi điều trị bằng một sự phối hợp tương tự nhưng với Didanosine dùng ngày 1 lần không gây ảnh hưởng nào trong thời gian điều trị ngắn (24 tuần) trên hiệu quả kháng virus. Ðề kháng của virus chỉ được đánh giá trong chế độ liều dùng Didanosine ngày 2 lần.
Chỉ định khi dùng Didanosine
Didanosine được chỉ định, dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác, trong điều trị bệnh nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV).
Cách dùng Didanosine
Khuyến cáo dùng Didanosine ít nhất 30 phút trước bữa ăn, để tránh việc giảm hấp thu thuốc do thức ăn. Liều lượng: Các liều khác nhau của viên nén Didanosine có thể dùng 1-2 lần trong ngày. Ở mỗi lần dùng, tối thiều phải dùng 2 viên Didanosine để cung cấp đủ lượng kháng acid nhằm tránh việc didanosine thoái hoá trong môi trường acid Trẻ em: Liều khuyến cáo hàng ngày, được xác định bằng diện tích cơ thể, là 240mg/m2/ngày (180mg/m2/ngày khi dùng phối hợp với zidovudine), chia làm 1-2 lần. Trẻ em dưới 3 tháng tuổi: Chưa đủ kinh nghiệm lâm sàng để xác định liều dùng thích hợp. Ðiều chỉnh liều: Viêm tụy: Trong trường hợp men amylase máu tăng cao đáng kể, ngưng điều trị và xác định chẩn đoán viêm tụy, ngay cả khi không có triệu chứng. Việc phân loại các amylase có thể giúp phân biệt với tăng amylase máu có nguồn gốc nước bọt. Việc điều trị chỉ có thể được lập lại khi điều này được xác định và chỉ sau khi loại bỏ chẩn đoán viêm tụy hoặc sau khi các thông số sinh hoá và lâm sàng trở về bình thường. Việc tái điều trị phải được bắt đầu với liều thấp và tăng dần khi cần thiết. Người lớn: Liều khuyến cáo hàng ngày phụ thuộc vào thể trọng bệnh nhân: Thể trọng bệnh nhân ≥ 60kg Liều khuyến cáo trung bình 200mg x 2lần/ngày* hay 400mg x 1lần/ngày** Thể trọng bệnh nhân * nhằm cung cấp đủ cho bệnh nhân một lượng kháng acid, tối thiểu phải dùng 2 viên cho mỗi liều (ví dụ: liều ngày 2 lần, mỗi lần 200mg, tương ứng là mỗi lần dùng 2 viên 100mg, cách nhau 12 giờ). ** nhằm cung cấp đủ cho bệnh nhân một lượng kháng acid, tối thiểu phải dùng 2 viên cho mỗi liều (ví dụ: liều duy nhất mỗi ngày 400mg, tương ứng dùng 2 viên 150mg + 1 viên 100mg; liều duy nhất mỗi ngày 250mg, tương ứng dùng 1 viên 150 mg + 1 viên 100mg; xem Dược động). Liều khuyến cáo hàng ngày phải được dùng sau khi thẩm phân (xem phần Thận trọng). Tuy nhiên, không cần thiết dùng liều Didanosine bổ sung sau khi thẩm phân. Trẻ em: didanosine được đào thải chủ yếu qua thận, thanh thải didanosine có thể bị thay đổi ở trẻ em suy thận. Mặc dù chưa đủ số liệu để khuyến cáo chỉnh liều đặc hiệu trên trẻ em, phải xem xét việc giảm liều và/hoặc tăng khoảng cách giữa các liều. Bệnh thần kinh: việc giảm liều Didanosine sẽ giúp dung nạp tốt hơn ở nhiều bệnh nhân có triệu chứng hoặc có tiền sử bệnh thần kinh và có tiền sử ngưng dùng thuốc (xem phần Thận trọng). Suy gan: chưa đủ số liệu để khuyến cáo chỉnh liều đặc hiệu trên bệnh nhân bị suy gan, tuy nhiên, cũng cần phải xem xét việc giảm liều. Cách dùng: Viên nén phải được nhai nhuyễn hoặc hoà tan trong ít nhất 30ml nước trước khi uống. Nhằm hoà tan viên thuốc, cần pha cho tới khi đạt được một hỗn dịch thuần nhất và uống ngay sau khi pha. Ðể thêm hương vị, hỗn dịch này có thể được hoà tan trong 30ml nuớc táo. Trộn đều hỗn dịch này ngay trước khi uống.
Thận trọng khi dùng Didanosine
- Viêm tụy: là một biến chứng nặng có thể xảy ra trên bệnh nhân nhiễm HIV. Chứng bệnh này cũng được ghi nhận trong điều trị didanosine và có thể tử vong trong một số trường hợp. Didanosine phải được dùng thật thận trọng trong trường hợp có tiền sử viêm tụy. Mối liên quan giữa nguy cơ viêm tụy và liều dùng hàng ngày đã được ghi nhận. - Bệnh thần kinh ngoại biên: bệnh nhân dùng didanosine có thể bị bệnh thần kinh ngoại biên nhiễm độc ở các chi, thường đặc trưng bởi việc tê đầu chi, hai bên, đối xứng, cảm giác kiến bò, đau bàn chân, và ít gặp hơn là đau bàn tay. Dù kết quả lâm sàng dự trù thế nào đi nữa, phải ngưng dùng didanosine cho tới khi hết triệu chứng. Sau khi hết triệu chứng, nhiều bệnh nhân dung nạp với liều dùng thấp hơn. - Tăng acid uric máu: didanosine có làm tăng acid uric máu. Phải ngưng dùng thuốc nếu acid uric máu gia tăng đáng kể trong quá trình điều trị. - Suy gan không rõ căn nguyên: hiếm xảy ra trên bệnh nhân dùng didanosine. - Thay đổi thần kinh thị giác hoặc võng mạc: trong các trường hợp hiếm, có ghi nhận thay đổi thần kinh thị giác hoặc võng mạc trên trẻ em dùng didanosine, đặc biệt khi dùng liều cao hơn liều khuyến cáo. - Nhiễm acid lactic: Trong các trường hợp nhiễm acid lactic (xảy ra khi không giảm oxy máu) đôi khi gây tử vong, thường kết hợp với chứng gan to nhiều và với gan nhiễm mỡ, được ghi nhận sau khi dùng các chất đồng đẵng nucleoside. Cần ngưng dùng các chất đồng đẵng nucleoside trong trường hợp các men gan tăng nhanh, gan to tiến triển hoặc nhiễm toan chuyển hoá/nhiễm acid lactic có căn nguyên không rõ. - Chưa đủ kinh nghiệm lâm sàng để khuyến cáo chỉnh liều cho trẻ dưới 3 tháng tuổi. - Bệnh nhân dùng Didanosine hoặc các trị liệu kháng retrovirus khác có thể tiếp tục mắc các nhiễm khuẩn cơ hội hoặc có các biến chứng khác do nhiễm HIV hoặc do các trị liệu. - Suy thận: Sau khi dùng đường uống, didanosine không được phát hiện trong dịch màng bụng trong thẩm phân. - Suy gan: Sau khi dùng liều duy nhất đường uống hay tiêm tĩnh mạch, các thông số dược động didanosine không thay đổi đáng kể trên bệnh nhân mắc bệnh máu không đông, có men gan tăng mạn tính và dai dẳng có thể do suy gan; trên bệnh nhân mắc bệnh máu không đông không có hoặc có tăng ít các men gan; và trên bệnh nhân không mắc bệnh máu không đông không tăng men gan. - Tiểu phenylceton: mỗi viên Didanosine chứa 36,5 mg phenylalanine (gốc aspartam). Do đó, việc dùng dạng viên cho bệnh nhân tiểu phenylceton chỉ được xem xét khi thật sự cần thiết. - Sorbitol: mỗi viên Didanosine chứa sorbitol. Do đó, việc dùng dạng viên cho bệnh nhân không dung nạp fructose chỉ được xem xét khi thật sự cần thiết. Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không ghi nhận tác động nào trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ Lúc có thai: Chưa có nghiên cứu đặc hiệu nào được thực hiện trên phụ nữ có thai. Nhiễm acid lactic, đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo trên phụ nữ có thai khi dùng phối hợp didanosine và stavudine, có hoặc không có các trị liệu kháng retrovirus khác. Do đó, việc dùng didanosine trong thai kỳ chỉ phải được xem xét như là phương sách cuối cùng và khi lợi ích mang lại cao hơn nguy cơ có thể xảy ra. Lúc nuôi con bú: Không có các số liệu về việc didanosine có tiết qua sữa mẹ. Không khuyến cáo phụ nữ dùng didanosine cho con bú, vì nguy cơ gây các phản ứng phụ trầm trọng cho trẻ nhũ nhi. Khả năng sinh sản: Khi việc dùng thuốc được thực hiện trước hay trong giai đoạn giao phối, có thai, cho con bú, với liều hàng ngày không vượt quá 1000mg/kg/ngày, didanosine không làm thay đổi khả năng sinh sản của chuột cống đực và cái. Didanosine không có tác động độc tính trong các nghiên cứu sinh sản quanh và sau khi sinh.
Chống chỉ định với Didanosine
Quá mẫn với didanosine hoặc với thành phần thuốc.
Tương tác thuốc của Didanosine
Các nghiên cứu dùng zidovudine, stavudine, ranitidine, loperamide, metoclopramide, foscarnet, trimethoprime, sulfamethoxazole, dapsone và rifabutine không cho thấy bất kỳ tương tác nào. Dựa trên kết quả một nghiên cứu với ketoconazole, khuyến cáo các thuốc mà việc hấp thu có thể bị ảnh hưởng bởi acid dạ dày (ví dụ: các azole đường uống như ketoconazole và itraconazole) nên được dùng ít nhất 2 giờ trước khi dùng Didanosine. Dùng didanosine trước 2 giờ hoặc dùng cùng với ganciclovir làm tăng diện tích dưới đường cong ở nồng độ hằng định của didanosine lên 111%. Việc phối hợp dùng didanosine với các thuốc được biết là gây các bệnh thần kinh hoặc viêm tụy có thể làm tăng nguy cơ các biến chứng này. Bệnh nhân dùng các phối hợp này cần được theo dõi sát. Cũng như các thuốc khác có chứa thành phần kháng acid từ Al và/hay magnê, viên thuốc pha uống Didanosine không được dùng với kháng sinh thuộc họ tetracycline. Khuyến cáo dùng các thuốc có thể có tương tác với các kháng acid ít nhất 2 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi dùng Didanosine. Việc dùng Didanosine với thức ăn làm giảm hấp thu 50% lượng didanosine (xem Dược động).
Tác dụng phụ của Didanosine
Người lớn: Phần lớn tác dụng phụ nặng được ghi nhận thường phản ánh tình trạng tiến triển lâm sàng của bệnh nhân nhiễm HIV. Các tác dụng phụ lâm sàng đáng kể, được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng kiểm chứng và có thể liên quan đến việc dùng Didanosine ngày 2 lần với liều khuyến cáo, bao gồm viêm tụy (7%), tăng amylase (18%) và tăng lipase huyết thanh. Viêm tụy, có thể gây tử vong trong một số trường hợp, thường gặp nhất trên bệnh nhân dùng liều cao hơn liều khuyến cáo (9-13%); các bệnh nhân ở giai đoạn bệnh HIV tiến triển hoặc những người có tiền sử viêm tụy cũng có nguy cơ bị viêm tụy. Các tác dụng phụ có thể do Didanosine cũng được ghi nhận là: tiêu chảy, buồn nôn/nôn, phản ứng dị ứng, đái tháo đường, khô miệng, mệt mỏi, đau đầu, tăng acid uric máu. Các thay đổi thần kinh thị giác hoặc võng mạc hiếm khi được ghi nhận. Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu cũng được báo cáo với tần suất thấp hơn một cách đáng kể so với zidovudine, và mối liên quan do dùng Didanosine chưa rõ. Trong các trường hợp nhiễm acid lactic (không có thiếu oxy máu), đôi khi gây tử vong, thường kết hợp với gan to nhiều và gan nhiễm mỡ, có thể gặp sau khi dùng các chất đồng đẵng nucleoside. Trẻ em: Các tác dụng phụ thường tương tự như ở người lớn. Việc phối hợp didanosine với zidovudine so với didanosine đơn trị liệu cho thấy làm tăng độc tính trên huyết học. Các thay đổi của thần kinh thị giác hoặc của võng mạc cũng được báo cáo trên một số ít trẻ em, thường khi dùng các liều cao hơn liều khuyến cáo. Ðối với trẻ em dùng didanosine, khuyến cáo kiểm tra võng mạc mỗi 6 tháng hoặc khi có thay đổi thị lực.
Quá liều khi dùng Didanosine
Không có thuốc đối kháng trong trường hợp quá liều didanosine. Kinh nghiệm từ các nghiên cứu ban đầu, khi mà didanosine được bắt đầu dùng với liều cao gấp 10 lần liều khuyến cáo hiện nay, cho thấy rằng các biến chứng quá liều là thứ phát của tình trạng tăng acid uric máu hoặc, dĩ nhiên, là tình trạng rối loạn chức năng gan. Didanosine không được thẩm phân bằng thẩm phân phúc mạc, ngay khi thuốc được đào thải bằng thẩm phân máu (tỉ lệ lọc didanosine sau khi thẩm phân máu trong 3-4 giờ vào khoảng 20-35% tổng liều ban đầu khi bắt đầu thẩm phân).
Bảo quản Didanosine
Các viên thuốc phải được bảo quản trong lọ kín từ 15-30 độ C. Hỗn dịch pha trong nước hoặc nước táo, có thể được bảo quản tối đa 1 giờ trong nhiệt độ từ 15-30 độ C.
