Thuốc trị ký sinh trùng, chống nhiễm khuẩn, kháng virus,kháng nấm
Thành phần
Saquinavir
Dược lực của Saquinavir
Saquinavir là một chất ức chế mạnh và có chọn lọc của HIV proteinase.
Dược động học của Saquinavir
- Hấp thu: Mức độ hấp thu của saquinavir gia tăng đáng kể khi dùng chung với thức ăn. Sự hiện diện của thức ăn cũng làm gia tăng thời gian để đạt đến nồng độ tối đa trong huyết tương từ 2,4 giờ đến 3,8 và gia tăng nồng độ tối đa trung bình trong huyết tương (Cmax) từ 3,0ng/ml đến 35,5ng/ml. Tác động của thức ăn kéo dài đến 2 giờ sau khi ăn. Với sự có mặt của thức ăn, sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 4%. Người ta nghĩ rằng độ sinh khả dụng thấp là do sự kết hợp với một sự hấp thu không hoàn toàn (khoảng 30%) và sự chuyển hóa rộng rãi qua tĩnh mạch cửa. - Phân bố: Invirase phân phối rộng rãi đến các mô. Thể tích phân phối ở trạng thái ổn định trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch liều 12mg saquinavir là 700 lít. Saquinavir có khả năng gắn kết cao với protéine (khoảng 98%) và độc lập với nồng độ trong khoảng 15-700ng/ml. - Chuyển hóa: Invirase được chuyển hóa rộng rãi qua gan. Hơn 96% liều tiêm tĩnh mạch có đánh dấu phóng xạ xuất hiện trong phân trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc. Chuyển hóa của saquinavir cho một dãy các hợp chất mono và di-hydroxylate hóa không có hoạt tính nhờ trung gian của P450 với isoenzyme đặc hiệu, CYP3A4, chịu trách nhiệm đối với hơn 90% chuyển hóa ở gan. Sự đào thải saquinavir qua thận rất ít (- Thải trừ: Thuốc có độ thanh thải toàn thân nhanh chóng là 80lít/giờ, gần với tốc độ dòng chảy của huyết tương trong gan. Thanh thải toàn thân như nhau sau khi tiêm tĩnh mạch 6mg, 36mg và 72mg tiêm truyền trong 3 giờ. Thời gian lưu trung bình của thuốc là 7 giờ. Sau các liều uống lặp đi lặp lại (25-600mg ba lần mỗi ngày) với sự hiện diện của thức ăn, sự gia tăng tiếp xúc của thuốc (50 lần) nhiều hơn so với tỷ lệ trực tiếp với sự gia tăng của liều (24 lần). Sự tích tụ sau khi uống nhiều liều thuốc (25-600mg, 3 lần mỗi ngày) trên những bệnh nhân nhiễm HIV là rất ít. Diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 150% ở trạng thái ổn định khi so sánh với các liều đơn. Dùng đồng thời Invirase với zalcitabine và/hoặc zidovudine đã được nghiên cứu ở người lớn. Các số liệu dược động học chứng tỏ rằng sự hấp thu, chuyển hóa và đào thải của mỗi thuốc là không thay đổi khi chúng được dùng đồng thời.
Tác dụng của Saquinavir
Không giống các đồng đẳng nucléoside (zidovudine, vv), saquinavir tác dụng trực tiếp lên men của virus đích của nó và không cần hoạt hóa bởi sự chuyển hóa. Saquinavir có hoạt tính ở nồng độ rất thấp (nmol) và có chỉ số trị liệu kháng virus cao in vitro (> 1000). Các thử nghiệm trên mẫu cấy tế bào cho thấy rằng saquinavir cho một tác động bổ sung với tác dụng đồng vận kháng virus HIV-1 trong phối hợp hai hoặc ba chất ức chế ngược transcriptase khác nhau (bao gồm zidovudine, zalcitabine, didanosine) mà không làm độc tính gia tăng. Không có đề kháng chéo giữa saquinavir và các chất ức chế ngược transcriptase. Các mẫu cô lập đề kháng zidovudine của HIV-1 đã cho thấy hoàn toàn nhạy cảm với saquinavir. In vitro, việc virus giảm tính nhạy cảm với saquinavir hầu như rất hiếm xảy ra. Ðề kháng chéo rộng rãi với những tác nhân ức chế protéine khác hầu như không xảy ra. Saquinavir có thể được sử dụng không làm suy hại việc chuyển sang, hoặc kết hợp với tác nhân ức chế protéinase HIV khác mà những chất này không bị ảnh hưởng trầm trọng bởi sự đột biến tại amino-acide 48 hay 90. Có bằng chứng rằng sự kết hợp saquinavir với zidovudine làm giới hạn sự đề kháng của virus với zidovudine, và rằng liệu pháp kết hợp với zidovudine và zalcitabine có thể làm giảm sự đề kháng đối với saquinavir.
Chỉ định khi dùng Saquinavir
Ðiều trị kết hợp: Invirase được chỉ định kết hợp với zalcitabine (Hivid) và/hoặc zidovudine (Retrovir) để điều trị bệnh nhân ngưòi lớn đã dùng zidovudine khi bệnh HIV tiến triển với số lượng CD4 ≤ 300 tế bào/mm3 . Ðối với bệnh nhân có thể dung nạp với liệu pháp kháng retrovirus bằng đồng đẳng nucléoside, nên kết hợp Invirase với zalcitabine và/hoặc zidovudine. Ðiều trị riêng rẽ: Invirase được chỉ định riêng rẽ cho bệnh nhân người lớn bệnh HIV tiến triển không thể dung nạp liệu pháp với các đồng đẳng nucléoside.
Cách dùng Saquinavir
Ðiều trị kết hợp: Phác đồ khuyến cáo cho điều trị kết hợp là 600mg Saquinavir ba lần mỗi ngày trong vòng 2 giờ sau khi ăn; mỗi lần dùng thuốc trong ngày nên dùng đồng thời với 0,75mg zalcitabine và/hoặc 200mg zidovudine (1800mg Saquinavir tổng cộng mỗi ngày, 2,25mg zalcitabine tổng cộng mỗi ngày và/hoặc 600mg zidovudine tổng cộng mỗi ngày). Ðiều trị riêng rẽ: Phác đồ khuyến cáo trong trị liệu riêng rẽ ở bệnh nhân người lớn là 600mg Saquinavir ba lần mỗi ngày trong vòng 2 giờ sau bữa ăn (1800mg Saquinavir tổng cộng mỗi ngày).
Thận trọng khi dùng Saquinavir
- Dùng cho trẻ em và người lớn tuổi: Tính an toàn và hiệu lực của Invirase ở trẻ em nhiễm HIV (nhỏ hơn 13 tuổi) không được xác định. Kinh nghiệm còn hạn chế đối với bệnh nhân là người già trên 60 tuổi. - Suy gan: Trên những bệnh nhân suy gan từ nhẹ đến trung bình, việc dùng saquinavir không liên hệ với các dấu hiệu xét nghiệm. Sự gia tăng nồng độ saquinavir trong huyết tương có thể xảy ra ở những bệnh nhân suy gan nặng; tuy nhiên, những bệnh nhân này đã không được khảo sát và nên được điều trị cẩn thận. - Suy thận: Trên những bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến trung bình, việc dùng saquinavir không liên hệ với các dấu hiệu xét nghiệm. Không có số liệu dùng thuốc cho bệnh nhân suy thận với mức độ nặng hơn. Mặc dù saquinavir chỉ thanh thải một lượng nhỏ qua thận, nên theo dõi lâm sàng khi dùng Invirase cho những bệnh nhân suy thận. - Thông tin cho bệnh nhân: Invirase không thể điều trị khỏi nhiễm HIV và bệnh nhân có thể tiếp tục mắc thêm những chứng bệnh đi kèm với tiến triển của nhiễm HIV, bao gồm những nhiễm trùng cơ hội. Bệnh nhân cũng nên được khuyên rằng họ có thể bị các độc tính đi kèm theo những thuốc cùng phối hợp như zalcitabine và zidovudine. - Lái xe và vận hành máy móc: Không biết được rằng Invirase có ảnh hưởng đến sự tập trung khi lái xe hay vận hành máy móc hay không. LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ Lúc có thai: Không biết được rằng Invirase có an toàn khi sử dụng cho phụ nữ có thai hay không. Khảo sát trên thú vật thử nghiệm không cho thấy tác động có hại trực tiếp hay gián tiếp với sự phát triển của phôi hay thai nhi, đến quá trình sinh đẻ và tiến trình phát triển trong và sau khi sinh. Do các nghiên cứu về tính sinh sản trên thú vật không thể luôn luôn suy ra được cho người, nên cẩn thận khi kê toa Invirase cho phụ nữ có thai. Lúc nuôi con bú: Không biết được rằng saquinavir có tiết ra qua sữa mẹ hay không. Do nhiều thuốc được tiết ra qua sữa mẹ, và do khả năng có thể xảy ra tác dụng ngoại ý của saquinavir cho trẻ bú sữa mẹ, nên ngưng cho con bú khi điều trị bằng Invirase.
Chống chỉ định với Saquinavir
Chống chỉ định Invirase cho những bệnh nhân quá mẫn với saquinavir hay bất cứ thành phần nào của viên thuốc.
Tương tác thuốc của Saquinavir
Sử dụng đồng thời kétoconazole và saquinavir làm tăng nồng độ trong huyết tương của saquinavir mà không tăng thời gian bán hủy đào thải hay bất cứ thay đổi này trên tốc độ hấp thu. Rifampicine đã cho thấy có làm giảm nồng độ trong saquinavir huyết tương đến 80%. Dùng rifampicine kết hợp với saquinavir có thể làm nồng độ saquinavir giảm xuống dưới nồng độ trị liệu. Do đó, bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc này nên kiểm soát cẩn thận sự giảm bớt đáp ứng với trị liệu. Khi xem xét chuyển hóa rộng rãi ở gan của saquinavir,sự dùng cùng lúc các hợp chất khác được biết là có khả năng gây cảm ứng men gan (như rifabutine, phénytọne, carbamazépine) có thể làm giảm nồng độ trong huyết thanh của saquinavir. Do đó, nên xem xét khả năng giảm hiệu lực Invirase khi dùng cùng lúc với các thuốc này. Trong pha hấp thu saquinavir, nồng độ cao trước khi đi vào toàn thân của saquinavir có thể làm giảm hoạt tính của CYP3A4. Các hợp chất khác làm chất nền của CYP3A4 (như nifédipine và các thuốc ức chế kênh calci khác, clindamycin, terfenadine) có thể tương tranh với saquinavir trong sự chuyển hóa của chúng. Sự cạnh tranh này có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của những thuốc này. Bệnh nhân dùng saquinavir kết hợp với các thuốc như trên nên được kiểm soát các độc tính do các thuốc dùng đồng thời.
Tác dụng phụ của Saquinavir
Saquinavir nói chung dung nạp tốt khi dùng riêng rẽ hay kết hợp với zalcitabine và/hoặc zidovudine. Thuốc không làm thay đổi hay cộng thêm độc tính của zalcitabine hay zidovudine khi phối hợp. Ða số các tai biến có hại liên quan đến Saquinavir thường nhẹ. Tác dụng phụ thường gặp trong trị liệu riêng rẽ: Nổi ban, ngứa ngáy, đau cơ xương, đau cơ, nhức đầu, bệnh thần kinh ngoại biên, chóng mặt, tê cứng các chi, tiêu chảy, đau bụng, loét niêm mạc miệng, buồn nôn, đau bụng, viêm họng, suy nhược. Các tác dụng ngoại ý thường gặp bổ sung thêm khi dùng phối hợp thuốc: Saquinavir và zalcitabine: dị cảm, mất ngủ, nôn mửa, viêm miệng, rối loạn cảm giác thèm ăn. Saquinavir và zidovudine: bừng hỏa, thay đổi sắc tố, dị cảm, mất điều hòa, lú lẫn, khô miệng, sảng khoái, mất ngủ, dễ kích thích, buồn nôn, khó tiêu, táo bón, mất màu phân, viêm lưỡi, viêm thanh quản, rối loạn tiểu tiện, rối loạn cảm giác thèm ăn, khô mắt. Saquinavir với zalcitabine và zidovudine: tăng đổ mồ hôi, dị cảm, lú lẫn, rối loạn thị giác, mất ngủ, giảm khả năng trí tuệ, dễ kích ứng, sảng khoái, khó tiêu, tổn thương niêm mạc, táo bón, ợ hơi, viêm lưỡi, viêm họng, khó thở,sốt, rối loạn cảm giác thèm ăn, thay đổi vị giác. Bất thường xét nghiệm đáng chú ý nhất khi dùng riêng rẽ và trong phối hợp thuốc với zalcitabine là gia tăng đơn độc CPK, giảm glucose và tăng giá trị transaminase. Khi kết hợp với zidovudine, cũng quan sát được chứng giảm bạch cầu trung tính. Nói chung, các bất thường xét nghiệm và tần số các bất thường này giống nhau trên Saquinavir và các kết hợp thuốc khác nhau. Tác dụng phụ trầm trọng được xem như có thể liên quan đến kết hợp thuốc với zalcitabine là viêm tụy và trầm cảm. Tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại vi, độc tính chính đi kèm với zalcitabine cũng tương tự như khi dùng riêng rẽ zalcitabine. Zalcitabine cũng thường đi kèm theo chứng gan to trầm trọng và thoái hóa mỡ hay nhiễm acide lactique không thể lý giải. Không có trường hợp nào của chứng gan to trầm trọng với thoái hóa mỡ hay nhiễm acide lactique được quan sát thấy khi dùng kết hợp Saquinavir và zalcitabine. Các tác dụng có hại trầm trọng nhưng hiếm gặp được đặc biệt quy cho việc điều trị Saquinavir quan sát được trên bệnh nhân dùng kết hợp Saquinavir và zidovudine là: bệnh bạch cầu nguyên tủy bào chẩn đoán được 2 tháng sau khi ngưng Saquinavir và chứng lú lẫn, mất điều hòa và yếu ớt. Không có sự gia tăng mức độ các độc tính đã được xác định rõ ràng liên quan đến zidovudine hay zalcitabine như viêm cơ, các bất thường huyết học, viêm tụy, loét niêm mạc miệng hay bệnh thần kinh ngoại biên khi dùng Saquinavir phối hợp với zidovudine hay zalcitabine. Ðể nắm vững phác đồ điều chỉnh thuốc và tác dụng ngoại ý kèm theo đối với azlcitabine hay zidovudine, bác sĩ nên tham khảo thông tin đầy đủ về từng loại thuốc. Các tác dụng ngoại ý trầm trọng sau đã được báo cáo trong quá trình thử nghiệm mù lâm sàng với Saquinavir và được xem như là có khả năng liên quan đến sự sử dụng của hợp chất này: thiếu máu huyết tán, có ý định tự tử do quá liều témazépam và amitriptyline, hội chứng Stevens-Johnson, động kinh, phản ứng da trầm trọng, đi kèm với các gia trị xét nghiệm chức năng gan gia tăng, tăng transaminase đơn độc, viêm tĩnh mạch huyết khối, nhức đầu, tổn thương gan với vàng da và tăng transaminase.
Quá liều khi dùng Saquinavir
Một bệnh nhân đã dùng quá liều Saquinavir khuyến cáo hàng ngày (1800mg mỗi ngày) khi dùng một lúc 8000mg. Người này đã được điều trị bằng cách gây nôn trong vòng 2 giờ sau khi uống và đã không thấy có di chứng gì. Trong một nghiên cứu thăm dò nhỏ, uống Saquinavir với liều 3600mg không cho thấy có gia tăng độc tính qua 16 tuần điều trị.
