Acitretin là một retinoid. Cơ chế tác dụng chính xác của thuốc chưa được biết. Đối với bệnh vảy nến, các nghiên cứu gợi ý rằng acitretin ảnh hưởng tới đáp ứng miễn dịch, tăng sinh tế bào biểu bì và quá trình tổng hợp glycoprotein của da. Đặc biệt, acitretin giúp bình thường hoá quá trình biệt hoá tế bào, làm mỏng lớp sừng ở biểu bì do làm giảm tốc độ tăng sinh của tế bào sừng. Tác dụng chống viêm và chống tăng sinh của acitretin giúp làm giảm viêm ở da và biểu bì, giảm bong biểu bì, ban đỏ và độ dày của các tổn thương vẩy nến. Tác dụng toàn thân làm tróc lớp sừng da của acitretin được cho là do thuốc ngăn cản sự biệt hoá sau cùng của các tế bào sừng.
Dược động học của Acitretin
Sau khi uống, nồng độ thuốc tối đa trong máu đạt được sau 1 - 6 giờ. Sinh khả dụng đạt từ 35 - 95%, tốc độ và mức độ hấp thu acitretin tăng gấp đôi khi uống cùng bữa ăn. Bệnh nhân uống 30mg acitretin ngày một lần, trong 30 ngày thấy nồng độ thuốc đạt được ở da cao gấp 10 lần nồng độ trong huyết tương, ở vùng da bị tổn thương cao hơn ở những vùng da khác. Thuốc qua nhau thai và vào sữa mẹ. Sau khi uống acitretin nhiều liều, nồng độ huyết tương của acitretin và chất chuyển hoá cis-acitretin đạt được trạng thái ổn định trong khoảng 3 tuần. Acitretin liên kết nhiều với protein huyết tương (> 99,9%). Thuốc chuyển hoá thành các chất có hoạt tính là 13-cis-acitretin và etretinat, tuy nhiên etretinat chỉ được phát hiện thấy trong huyết thanh của một số bệnh nhân dùng acitretin. Nếu uống rượu sẽ làm tăng tỉ lệ chuyển hoá acitretin thành etretinat, kể cả sau khi bệnh nhân đã ngừng thuốc. Nửa đời thải trừ của acitretin khoảng 49 giờ, của 13-cis-acitretin là 63 giờ, của etretinat khoảng 120 ngày. Cả acitretin và chất chuyển hoá 13-cis-acitretin thải trừ qua mật và nước tiểu dưới dạng liên hợp.
Tác dụng của Acitretin
Dẫn chất tổng hợp có nhân thơm của acid retinoic, điều hòa quá trình keratin hóa biểu bì ở nhũng người bị bệnh vẩy nến.
Chỉ định khi dùng Acitretin
Các thể nặng bệnh vẩy nến và những bệnh ngoài da có rối loạn nặng quá trình kể trên như bệnh Darier.
Cách dùng Acitretin
- Bệnh vảy nến nặng: Liều khởi đầu thông thường là 25 - 30 mg (có thể cho phép tới 50 mg), 1lần/ngày, dùng trong 2 - 4 tuần. Liều hàng ngày sau đó được điều chỉnh tuỳ vào đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và tác dụng không mong muốn gặp phải. Kết quả tối ưu thường đạt được với liều 25 mg cho đến 50 mg/ngày, dùng thêm 6 - 8 tuần. Một vài người bệnh cần phải tăng tới tối đa 75 mg/ngày.- Bệnh Darier và bệnh vảy cá: Liều khởi đầu thường là 10 mg, sau đó điều chỉnh tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân nhưng không được vượt quá 50 mg/ngày. Đợt điều trị có thể kéo dài trên 3 tháng.Với bất cứ chỉ định nào, không dùng thuốc kéo dài hơn 6 tháng.Trường hợp tái phát, điều trị như lần đầu.Trẻ em:Không sử dụng thuốc cho trẻ em dưới 15 tuổi. Tuy nhiên, trong trường hợp thật cần thiết có thể dùng 500 microgam/kg/ngày, đôi khi có thể dùng liều tới 1 mg/kg/ngày, nhưng không được vượt quá 35 mg/ngày.Người cao tuổi: Liều thông thường của người lớn.Cách dùng: Thuốc được uống vào bữa ăn hoặc uống cùng với sữa.
Thận trọng khi dùng Acitretin
Acitretin gây quái thai mạnh. Với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, việc kê đơn acitretin chỉ có thể đặt ra nếu người bệnh có đủ những điều kiện sau đây: Mắc bệnh nặng và nhất thiết phải dùng acitretin. Có khả năng nhận thức được tầm quan trọng của nguy cơ gây quái thai của thuốc và tuân thủ các thận trọng trong sử dụng thuốc. Có kết quả thử thai âm tính trong vòng 1 tuần trước khi bắt đầu điều trị, bắt đầu điều trị vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt tiếp theo. Hàng tháng phải làm lại xét nghiệm thử thai. Sử dụng phương pháp tránh thai hiệu quả liên tục ít nhất 1 tháng trước khi bắt đầu, trong khi điều trị và suốt 3 năm sau khi ngừng điều trị bằng acitretin. Tự nguyện không uống rượu trong suốt thời gian dùng thuốc và 2 tháng sau khi đã ngừng thuốc. Triệu chứng của bệnh vảy nến đôi khi có thể nặng hơn lúc bắt đầu điều trị. Có thể phải sau 2 -3 tháng dùng thuốc mới có hiệu quả tối đa. Cần cân nhắc lợi ích/ nguy cơ khi sử dụng acitretin cho bệnh nhân đái tháo đường, bệnh nhân có tiền sử viêm tuỵ, bệnh nhân suy thận hoặc suy gan nặng. Bệnh nhân không được hiến máu trong khi điều trị và 3 năm sau khi ngừng điều trị bằng acitretin, nhất là cho phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ vì nguy cơ quái thai. Cần theo dõi transaminase trước khi bắt đầu điều trị, 2 tuần một lần trong 2 tháng đầu, sau đó 2 tháng 1 lần. Nếu kết quả cao hơn 2 lần giá trị bình thường, cần kiểm tra lại transaminase sau 8 ngày. Nếu kết quả xét nghiệm chức năng gan vẫn không trở về bình thường, cần ngừng acitretin. Cần tìm nguyên nhân và theo dõi chức năng gan trong 3 tháng. Cần theo dõi đều đặn cholesterol toàn phần và triglycerid khi điều trị thời gian dài. Với người đang điều trị bằng acitretin cứ mỗi một đến hai tuần trong 2 tháng đầu, sau đó cứ mỗi 3 tháng một lần theo dỗi nồng độ lipid huyết tương. Nếu các chỉ số này tăng, cần điều chỉnh chế độ ăn, dùng thuốc hạ lipid huyết và giảm liều acitretin. Thuốc ảnh hưởng khả năng dung nạp glucose nên cần định kỳ kiểm tra đường huyết của bệnh nhân. Nếu điều trị kéo dài với acitretin, cần theo dõi định kỳ rối loạn cốt hoá xương. Thuốc có thể gây đóng sớm đầu xương, do vậy với trẻ em không khuyến cáo dùng acitretin, chỉ dùng cho trẻ em khi các thuốc khác không hiệu quả và phải định kỳ kiểm tra X quang xương, bao gồm cả đầu gối. Tránh ra nắng nhiều và tránh sử dụng đèn chiếu mạnh trong khi dùng acitretin vì các dẫn chất retinoid làm tăng tác dụng của tia tử ngoại. Thuốc làm giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc do có thể gây chóng mặt, giảm khả năng nhìn nhất là về chiều tối. Tránh dùng đồng thời với các kháng sinh nhóm cyclin (tetracyclin), methotrexat, liều cao vitamin A (trên 4000 - 5000 đơn vị mỗi ngày) và các thuốc tiêu sừng. Acitretin chỉ được dùng như một biện pháp điều trị cuối cùng, khi các thuốc khác không có tác dụng. Thời kỳ mang thai Acitretin gây quái thai ở người, do vậy là một thuốc chống chỉ định tuyệt đối cho phụ nữ có thai. Cần đảm bảo chắc chắn bệnh nhân không có thai trước khi bắt đầu điều trị bằng acitretin (làm xét nghiệm có thai trong vòng 1 tuần trước khi dùng thuốc và định kỳ hàng tháng trong quá trình điều trị. Bệnh nhân bắt đầu điều trị vào ngày thứ 2 hoặc 3 của chu kỳ kinh nguyệt). Những phụ nữ điều trị bằng acitretin (kể cả những người có tiền sử vô sinh) cần tránh có thai ít nhất 1 tháng trước khi điều trị, trong khi điều trị và 3 năm sau khi ngừng thuốc. Thời kỳ cho con bú Vì thuốc được thải trừ vào sữa, acitretin không được khuyên dùng ở phụ nữ cho con bú. Không cho trẻ bú mẹ ít nhất trong thời gian 3 năm sau khi đã ngừng thuốc vì acitretin có thể gây tác dụng bất lợi ở trẻ bú mẹ.
Chống chỉ định với Acitretin
Quá mẫn với acitretin hoặc các dẫn chất retinoid khác. Suy gan hoặc suy thận nặng. Tăng lipid huyết. Viêm tuỵ. Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ mà không sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả. Uống rượu trong thời gian dùng thuốc và 2 tháng sau khi đã ngừng thuốc: Điều này áp dụng cho bệnh nhân nữ trong độ tuổi sinh đẻ vì nguy cơ gây dị tật đối với thai nhi.
Tương tác thuốc của Acitretin
Đồ uống chứa cồn: làm tăng tỉ lệ chuyển hoá acitretin thành etretinat là một chất có hoạt tính, tích luỹ kéo dài trong cơ thể, làm tăng nguy cơ sinh quái thai ở phụ nữ sử dụng acitretin. Cyclosporin: etretinat làm giảm chuyển hoá cyclosporin và các chất chuyển hoá của thuốc này qua hệ thống cytochrom P450, acitretin có thể có tác dụng tương tự vì vậy có thể cần giảm liều cyclosporin. Glyburid: acitretin có thể làm tăng thải trừ glucose, có thể cần điều chỉnh liều của glyburid. Các thuốc gây độc với gan, đặc biệt là methotrexat: làm tăng độc tính với gan, không dùng đồng thời. Hydantoin: acitretin có thể đẩy hydantoin ra khỏi liên kết protein huyết tương làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do, cần hiệu chỉnh liều hydantoin. Thuốc tránh thai đường uống chứa progestin đơn độc: acitretin làm giảm hiệu quả tránh thai. Các dẫn chất retinoid khác dùng đường toàn thân (etretinat, isotretionin, tretionin) hoặc ngoài da (adapalen, tretionin), vitamin A: gây các triệu chứng quá liều vitamin A. Tetracyclin dùng đường uống: Tăng áp lực nội sọ. Chống chỉ định dùng đồng thời.
Tác dụng phụ của Acitretin
Trong các nghiên cứu lâm sàng với acitretin, tỉ lệ bệnh nhân gặp các tác dụng bất lợi là 98%. Thường gặp, ADR >1/100 Niêm mạc: Viêm môi, nẻ môi; khô, kích ứng niêm mạc mũi, viêm mũi, chảy máu cam; khô miệng, viêm miệng, viêm lợi. Da và cấu trúc liên quan: Rụng tóc; tăng tiết ráy tai; bong tróc da ở mí mắt, ngón tay, lòng bàn tay, gan bàn chân; kích ứng da; da dính nhớp. Mắt: Khô mắt, khó chịu khi sử dụng kính áp tròng. Cơ xương: Đau khớp, tăng trương lực cơ, đau cơ, chứng dày xương sống. Tiêu hoá: Nôn, buồn nôn. Ít gặp, 1/1000 > ADR Da và cấu trúc liên quan: Viêm quanh móng, tăng tiết mồ hôi. Mắt: Viêm mí mắt, viêm kết mạc, kích ứng mắt, chứng sợ ánh sáng, và các rối loạn thị lực. Tiêu hoá: Táo bón, tiêu chảy. Toàn thân: Mệt mỏi. Hiếm gặp, ADR > 1/1000 Da: Da có mùi khó chịu, viêm da, ban dạng vảy nến; da bị nứt nẻ, phì đại, nhiễm khuẩn, loét; viêm tai ngoài, dị cảm, u hạt sinh mủ, ban xuất huyết. Tiêu hoá: Viêm gan, vàng da, viêm tuỵ. Mắt: Đục thể thuỷ tinh lớp vỏ, đục nhân thể thuỷ tinh, đục thể thuỷ tinh phía sau, đục thể thuỷ tinh dưới bao, giảm thị lực ban đêm, giả u não, lên chắp tái diễn, tổn thương dưới biểu mô màng cứng. Hô hấp: Triệu chứng giống cúm, viêm hầu họng, viêm thanh quản. Sinh dục: Viêm âm hộ - âm đạo (do nhiễm Candida albicans). Hướng dẫn cách xử trí ADR Phải làm xét nghiệm chức năng gan của bệnh nhân hàng tuần nếu kết quả bất thường. Ngừng thuốc nếu tình trạng trở nên xấu hơn. Ăn kiêng chất béo, không uống rượu, giảm cân có thể giúp giải quyết chứng tăng lipid và giảm HDL huyết. Ngừng thuốc nếu nồng độ lipid hoặc lipoprotein bất thường kéo dài. Cần ngừng thuốc và kiểm tra mắt nếu bệnh nhân bị giảm thị lực. Nếu bệnh nhân xuất hiện những triệu chứng sớm của giả u não (đau đầu nặng kéo dài, nôn và buồn nôn, nhìn mờ, giảm thị lực) cần ngừng thuốc ngay và kiểm tra ở chuyên khoa thần kinh.
Quá liều khi dùng Acitretin
Bệnh nhân dùng quá liều acitretin cấp/mãn tính có thể gặp các triệu chứng giống như ngộ độc vitamin A: Ngủ gà, tăng áp lực nội sọ (đau đầu nặng kéo dài, buồn nôn, nôn), kích thích, ngứa. Xử trí: sử dụng các biện pháp thông thường để loại bỏ phần thuốc còn chưa được hấp thu ở ống tiêu hoá trong vòng 2 giờ sau khi bệnh nhân uống thuốc trong trường hợp quá liều cấp. Ngừng thuốc ở những bệnh nbân đang dùng thuốc với liều điều trị nhưng có triệu chứng quá liều. Theo dõi tăng áp lực sọ não.
Bảo quản Acitretin
Thuốc bảo quản ở nhiệt độ 15 - 250C, tránh ẩm, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.
