Carbotinol

Hướng dẫn dùng thuốc có thành phần Carboplatin

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư và tác động vào hệ thống miễn dịch

Thành phần

Carboplatin

Dược lực của Carboplatin

Carboplatin là thuốc chống ung thư.
Carboplatin (cũng giống cisplatin) có tác dụng độc tế bào, chống ung thư và thuộc loại chất alkyl hoá. Carboplatin tạo thành liên kết chéo trong cùng một sợi hoặc giữa hai sợi của phân tử DNA, làm thay đổi cấu trức của DNA, nên ức chế sự tổng hợp DNA. Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kì phân chia tế bào.Cũng giống như cispaltin, carboplatin cũng phải được hoạt hoá, trước khi có tác dụng chống ung thư, thông qua phản ứng thuỷ phân. Carboplatin là một hợp chất ổn định hơn và được hoạt hoá chậm hơn cisplatin. Để có mức độ gắn với DNA tương đương, cần phải có nồng độ carboplatin cao hơn cisplatin.Giữa carboplatin và cisplatin có một mức độ kháng chéo cao. Tuy vậy, một số u kháng cisplatin lại có thể đáp ứng với carboplatin.Về mặt lâm sàng, carboplatin được dung nạp tương đối tốt. So với cisplatin, carboplatin có tác dụng tương tự đối với một số ung thư (buồng trứng, phổi, đầu - cổ), nhưng lại kém tácdụng hơn đối với ung thư tinh hoàn. Carboplatin thường được ưa dùng đối với người bệnh bị suy thận, hoặc có nguy cơ cao bị nhiễm độc tai hoặc thần kinh, còn cisplatin lại thường được ưa dùng cho người bệnh có chức năng tuỷ xương bị suy giảm, có nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn huyết, hoặc cần phải điều trị chống đông máu.

Dược động học của Carboplatin

Phân bố: Thuốc gắn với protein ít hơn so với cisplatin. Lúc đầu, lượng protein gắn thấp, 29% carboplatin gắn với protein trong 4 giờ đầu. Sau 24 giờ, 85-89% được gắn vào protein.
Thải trừ và bài tiết: Sau khi truyền tĩnh mạch một liều duy nhất trong 1 giờ, nồng độ trong huyết tương của platinum toàn phần và platinum tự do giảm làm 2 pha theo động học thứ nhất. Ðối với platinum tự do, trong giai đoạn đầu, thời gian bán hủy (t alpha 1/2) khoảng 90 phút và trong gian đoạn sau, thời gian bán hủy (t beta 1/2) khoảng 6 giờ. Platinum toàn phần có thời gian bán hủy ban đầu giống như đối với platinum tự do, còn giai đoạn sau, thời gian bán hủy của platinum toàn phần có thể lâu hơn 24 giờ. Carboplatin được bài tiết chủ yếu qua thận. Hầu như sự bài tiết xảy ra trong 6 giờ đầu với 50-70% được bài tiết trong vòng 24 giờ. 32% của liều dùng được thải ra dưới dạng nguyên vẹn. Cần giảm liều đối với bệnh nhân có chức năng thận yếu kém.

Tác dụng của Carboplatin

Carboplatin là một phức hợp kim loại nặng vô cơ chứa một nguyên tử trung tâm platinum. Ðây là một chất tương tự cisplatin. Carboplatin có tính chất sinh hoá giống như của cisplatin. Nó gắn vào DNA để tạo ra liên kết chéo bên trong và (chủ yếu) giữa hai chuỗi DNA, liên kết chéo này làm thay đổi cấu trúc và ức chế sự tổng hợp DNA.

Chỉ định khi dùng Carboplatin

Ung thư buồng trứng (từ giai đoạn Ic đến IV, sau phẫu thuật, tái phát, di căn sau điều trị), ung thư phổi (cả ung thư phổi tế bào nhỏ, cả ung thư phổi không tế bào nhỏ), ung thư đầu và cổ, u Wilms, u não, u nguyên bào thần kinh, ung thư tinh hoàn, ung thư bàng quang, u nguyên bào võng mạc tiến triển và tái phát ở trẻ em.

Cách dùng Carboplatin

Liều dùng của carboplatin phải dựa vào đáp ứng lâm sàng, sự dung nạp thuốc và độc tính, sao cho có kết quả điều trị tối ưu với tác dụng có hại ít nhất.Liều khởi đầu phải dựa vào diện tích bề mặt cơ thể, và phải tính toán dựa vào chức năng thận.- Hoặc tính tổng liều theo công thức sau (công thức Chatelut):Tổng liều (mg) = AUC đích (mg/ml/phút) x Cl carboplatin (ml/phút).Trong đó, tỷ lệ lọc cầu thận được tính như sau:- Đối với nam:Cl carboplatin (ml/phút) = (0,134 x p) + 218 x P (1 – 0,00457 x T) : Cr- Đối với nữ:Cl carboplatin (ml/phút) = (0,134 x P) + 0,686 (218 x P x (1 – 0,00457 x T) : CrTrong đó:P = cân nặng (kg)T = tuổi bệnh nhân (năm)Cr = nồng độ creatinin huyết thanh (miromol/lít)AUC đích điển hình từ 5 – 7 mg/ml/phút tuỳ thuộc vào điều trị trước đó và các thuốc dùng phối hợp hoặc tia xạ.Tổng liều cao có thể dùng tới 1.600 mg/m2 chia liều trong vài ngày, được sử dụng trong hoá trị liệu liều cao kết hợp với truyền tế bào gốc.Dùng liều lặp lại phải sau ít nhất 4 tuần trở lên. Chỉ dùng khi các thông số huyết học đã phục hồi ở mức chấp nhận được. Phải chuẩn bị sẵn sàng các phương tiện xử lí các tai biến có thể xảy ra.Khi kết hợp với các thuốc khác, phải có phác đồ cụ thể liều lượng của mỗi thuốc và trình tự dùng các thuốc.Ung thư buồng trứngĐể điều trị ung thư buồng trứng tiến triển (giai đoạn III và giai đoạn IV), cần phối hợp với thuốc khác (ví dụ cyclophophamid). Liều khởi đầu carboplatin cho người lớn là 300 mg/m2. Liều dùng cho lần sau phải điều chỉnh tuỳ theo mức giảm các huyết cầu trong lần điều trị trước, và chỉ dùng khi các huyết cầu đã trở về giới hạn chấp nhận được. Ngoài ra, liều carboplatin còn phải tính toán dựa vào chức năng thận (xem ở dưới). Dùng liều lần sau phải sau 4 tuần, hoặc lâu hơn nếu độc tính trên máu phục hồi chậm. Tổng một đợt điều trị là 6 lần.Khi dùng carboplatin đơn dộc để điều trị ung thư buồng trứng tái phát, liều khởi đầu là 360 mg/m2, 4 tuần 1 lần (hoặc lâu hơn, nếu độc tính trên máu phục hồi chậm). Chỉ dùng lại carboplatin nếu số lượng huyết cầu đã trở về giới hạn chấp nhận được. Điều chỉnh liều, tuỳ theo mức độ giảm huyết cầu dùng lần trước.Nếu người bệnh không bị độc tính với máu đáng kể (tiểu cầu và bạch cầu trung tính theo thứ tự vẫn trên giới hạn 100.000 và 2.000/mm3) trong lần dùng thuốc trước thì lần này, dù dùng carboplatin đơn độc hay phối hợp, cũng nên tăng liều carboplatin lên 25%.Đối với người bệnh có độc tính trên máu ở mức nhẹ đến vừa (tiểu cầu 50.000 – 100000/mm3 và bạch cầu trung tính 500 – 2000/mm3) thì liều dùng lần sau bằng liều lần trước.Đối với người bệnh có độc tính trên máu ở mức vừa đến nặng (tiểu cầu 50.000/mm3 và bạch cầu trung tính dưới 500/mm3) ở lần trước, thì lần này giảm liều đi 25%.Nếu sau 2 lần giảm, liều chỉ còn bằng 50% liều ban đầu mà vẫn giảm các huyết cầu từ vừa đến nặng, có thể thay carboplatin bằng cisplatin, vì cisplatin có độc tính trên tuỷ xương thấp hơn carboplatin.Các loại ung thư khác đã nêu ở phần chỉ địnhLiều carboplatin dùng điều trị các loại ung thư khác cũng tương tự như ung thư buồng trứng. Tuy nhiên, liều khởi đầu đã có người dùng đến 400 mg/m2.Liều cho người suy thậnNgười bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút có nguy cơ suy tuỷ cao, vì thế, cần giảm liều.Nếu độ thanh thải creatinin là 41 – 59 ml/phút, liều khởi đầu là 250 mg/m2. Nếu độ thanh thải 16 – 40 ml/phút, liều khởi đầu là 200 mg/m2.Liều dùng lần sau cũng phải được điều chỉnh tuỳ theo sự dung nạp, đáp ứng với điều trị và mức độ suy tuỷ.* Liều trẻ em: với hiểu biết hiện nay, không thể khuyến cáo một liều đặc biệt nào để dùng cho trẻ em.THỂ THỨC THAO TÁCCũng giống như với tất cả các thuốc chống ung thư khác, chỉ người đã được tập huấn mới nên chuẩn bị thuốc tiêm Carboplatin. Công việc cần được tiến hành ở nơi thích hợp (tốt nhất trong buồng an toàn có dẫn lưu khí kiểu phiến). Phải mang áo choàng, khẩu trang, găng và kính bảo vệ mắt khi pha thuốc carboplatin. Khi da và niêm mạc bất ngờ bị thuốc dính vào, phải rửa ngay tức thì với nước và xà bông thật kỹ. Phụ nữ có thai không nên thao tác các loại thuốc gây độc tế bào như carboplatin.
Nên dùng ống tiêm Luer-Lock. Ðề nghị dùng kim nòng lớn để giảm thiểu áp lực và sự hình thành khí dung. Cũng có thể hạn chế khí dung bằng cách dùng kim thông hơi trong lúc pha thuốc. Dụng cụ dùng pha thuốc và những vật thải ra phải được bỏ vào trong một túi polythen hàn 2 lớp và đốt ở 1100 độ C.
Cách xử trí thuốc bị đánh đổ:
Nếu thuốc bị đổ ra ngoài, hạn chế đi lại vùng bị ảnh hưởng. Mang 2 đôi găng tay (bằng latex), mặt nạ hô hấp, áo choàng và kính phòng hộ. Hạn chế thuốc chảy lan ra bằng cách phủ lên chỗ đổ thuốc chất thấm hút như giấy hoặc mùn cưa. Có thể xử lý bằng acid sulfuric 3M với potassium permanganate 0,3M (2:1) hoặc sodium hypochloride 5%. Thu nhặt các vật bẩn từ chỗ thuốc bị đổ cho vào một vật chứa bằng nhựa không thủng và dán nhãn. Chất thải gây độc tế bào phải được xem là nguy hiểm hay độc và được ghi rõ ràng "Chất thải độc cho tế bào để tiêu hủy 1100 độ C". Loại rác này cần được thiêu huỷ ở 1100 độ C ít nhất trong 1 giây. Rửa sạch vùng còn lại với thật nhiều nước.

Thận trọng khi dùng Carboplatin

Carboplatin là thuốc rất độc có chỉ số điều trị thấp.
Đáp ứng điều trị thường không xảy ra nếu không có biểu hiện độc. Vì vậy, thuốc chỉ được dùng dưới sự theo dõi chặt chẽ của thầy thuốc chuyên khoa ung thư, và phải có các phương tiện để xử lý các tai biến do phản ứng phản vệ có thể xảy ra (oxygen, epinephrin, corticosteroid, thuốc kháng histamin…).
Phải xét nghiệm huyết học hàng tuần, vì thuốc dễ gây suy tuỷ. Bạch cầu giảm dễ dẫn đến nhiễm khuẩn, tiểu cầu giảm dễ dẫn đến xuất huyết. Người trước đây đã dùng thuốc ức chế tuỷ xương, hoặc chiếu tia xạ, hoặc bị suy thận, rất dễ bị suy tuỷ.
Phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận qua xác định độ thanh thải creatinin. Nếu suy thận nặng thì không được dùng carboplatin.
Đối với người cao tuổi (trên 65 tuổi), carboplatin dễ gây độc thần kinh, gây ra bệnh thần kinh ngoại biên, suy thận và suy tuỷ hơn người trẻ.
Số lượng trẻ em dùng thuốc còn ít, nhưng qua theo dõi, cũng thấy tai biến xảy ra như ở người lớn.
Carboplatin chỉ được dùng dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ có kinh nghiệm điều trị với thuốc gây độc tế bào và chỉ khi ích lợi vượt trội hơn nguy cơ điều trị. Phải chuẩn bị sẵn đầy đủ phương tiện để xử trí các biến chứng khi chúng xảy ra.
Suy tủy: Suy tủy do carboplatin có liên quan chặt chẽ với độ thanh thải thuốc qua thận. Do vậy, bệnh nhân bị tổn thương chức năng thận thì dễ bị suy tủy hơn. Suy tủy, đặc biệt là giảm tiểu cầu cũng sẽ nặng hơn ở bệnh nhân được điều trị cùng lúc với các thuốc độc cho thận khác như là kháng sinh aminoglycoside. Ðộc tính kéo dài và nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân đã được hoá trị trước đây, tăng theo tuổi hoặc bệnh nhân suy nhược. Trong những trường hợp này, cần giảm liều thuốc.
Tiểu cầu thường thấp nhất khoảng ngày 14-21 sau khi bắt đầu dùng thuốc và đối với bạch cầu thì vào ngày 14-28. Lượng tiểu cầu tối thiểu là 50000/mm3 và bạch cầu tối thiểu là 2000/mm3. Nếu lượng tế bào này giảm thấp hơn nữa thì phải ngưng thuốc cho tới khi tế bào máu trở về bình thường hoàn toàn, thường khoảng sau 5-6 tuần. Các trường hợp nặng có thể cần truyền máu nâng đỡ.
Vì vậy, rất cần thiết phải lượng giá chức năng thận và làm công thức máu ngoại biên (gồm bạch cầu, tiểu cầu, và huyết sắc tố) trước, trong và sau khi điều trị với carboplatin. Ðể bảo đảm rằng tác dụng gây tổn hại cao nhất trên các tế bào máu đã xảy ra, các đợt điều trị nhắc lại với carboplatin phải cách khoảng trên 1 tháng trong điều kiện bình thường.
Ðộc tính trên thận: Ðộc tính trên thận thường không hạn chế liều thuốc dùng. Khác với cisplatin, không cần truyền nước trước và sau khi điều trị, mặc dù độ thanh thải creatinin có thể giảm ở một số bệnh nhân. Tổn thương thận thấy rõ hơn ở bệnh nhân trước đó đã dùng thuốc có độc tính cho thận.
Ðộc tính trên thần kinh: Cần kiểm tra thần kinh và tai thường xuyên trong và sau khi điều trị với carboplatin.
Ðộc tính trên tai: Do thuốc tích tụ; tần suất và độ nghiêm trọng của các rối loạn về thính giác tăng theo liều cao và việc điều trị nhắc đi nhắc lại, hoặc đã dùng cisplatin trước đây (cũng gây độc cho tai). Nên kiểm tra chức năng của tai trong điều trị.
Tính gây đột biến và sinh u: Nghiên cứu trên động vật cho thấy carboplatin gây đột biến và gây quái thai. Khả năng sinh u của carboplatin chưa được nghiên cứu, tuy nhiên, những thuốc có cùng cơ chế tác dụng cho thấy có gây ung thư.
LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ
Lúc có thai:
Carboplatin đã được chứng minh là độc cho thai và gây đột biến, không nên dùng cho phụ nữ có thai. Phụ nữ có khả năng mang thai nên sử dụng phương tiện ngừa thai thích hợp và chỉ được cho carboplatin nếu ích lợi điều trị vượt trội hơn nguy cơ. Nếu trong khi dùng thuốc bệnh nhân có thai, bệnh nhân phải được báo cho biết về nguy hiểm đối với thai nhi.
Lúc nuôi con bú:
Chưa biết được carboplatin có bài tiết ra sữa hay không, vì vậy nên ngưng cho con bú trong khi dùng carboplatin.

Chống chỉ định với Carboplatin

Chống chỉ định ở bệnh nhân sẵn có tổn thương thận nặng, có suy tủy nặng, có mẫn cảm với carboplatin hoặc với các hợp chất platinum, phụ nữ đang có thai hoặc đang cho con bú.

Tương tác thuốc của Carboplatin

Dùng phối hợp với thuốc khác cũng gây suy tuỷ hoặc điều trị tia xạ sẽ làm tăng độc tính trên máu. Vì vậy, nếu người bệnh dùng phối hợp, phải theo dõi thật thận trọng. Liều dùng và thời gian dùng phải điều chỉnh sao cho độc tính ở mức chấp nhận được. Ngoài ra, những người đã dùng thuốc chống ung thư trước đó, độc tính trên máu cũng nặng hơn. Khi phối hợp với cyclophosphamid, độc tính trên máu (gây suy tuỷ), độc tính trên tiêu hoá, thần kinh, trên thính giác và thị giác đều tăng lên nhiều.
Bản thân carboplatin cũng gây độc với thận, nhưng khả năng gây độc chỉ nhẹ đến vừa phải. Nếu phối hợp với aminoglycosid hoặc thuốc cũng gây độc cho thận sẽ làm tăng mạnh độc tính trên thận và thính giác. Nếu phải phối hợp, cần rất thận trọng.
Khi phối hợp với các thuốc có tác dụng độc trên thính giác (aminoglycosid, furosemid, ifosfamid) sẽ làm tăng tác dụng độc trên thính giác của carboplatin. Trẻ em dùng liều carboplatin cao hơn liều khuyến cáo, lại phối hợp với thuốc gây độc với thính giác, có thể dẫn đến điếc.
Dùng phối hợp carboplatin với các thuốc khác gây nôn sẽ làm tăng nôn.
Warfarin: tăng tác dụng dễ gây chảy máu khi phối hợp với carboplatin.
Phenytoin: nồng độ phenytoin có thể giảm khi dùng đồng thời với carboplatin.

Tác dụng phụ của Carboplatin

Carboplatin thường gây ra các tai biến rất nặng. Suy tuỷ xương là tai biến quan trọng nhất hạn chế việc sử dụng thuốc, thường dễ xảy ra ở người trước đó đã dùng thuốc chống ung thư (thí dụ cisplatin) hoặc xạ trị hoặc suy thận. Ngoài ra, các tai biến về tiêu hoá, thần kinh, mắt, tai và thận cũng khá phổ biến. Mức độ tác dụng phụ xảy ra phụ thuộc vào liều lượng thuốc, và cách dùng thuốc đơn thuần hay phối hợp, chức năng gan, thận và cơ địa của người bệnh.
Thường gặp, ADR > 1/100
Máu: suy tuỷ xương: đầu tiên là giảm tiểu cầu, rồi đến giảm bạch cầu, thiếu máu (70 – 90%).
Tiêu hoá: buồn nôn và nôn (80 – 90%), đau bụng, ỉa chảy, táo bón, loét tiêu hoá do thuốc.
Thần kinh: gồm dị cảm đầu chi, rung giật cơ, yếu cơ, mất vị giác, chuột rút, co giật. Độc thần kinh trung ương, độc thần kinh ngoại biên, đau chỗ u, đau người, suy nhược.
Tai: giảm thính lực, ù tai.
Thận: tăng creatinin máu.
Gan: tăng bilirubin, AST, phosphatase kiềm.
Mất điện giải: Giảm natri huyết, kali huyết, calci huyết, magnesi huyết.
Tim mạch: suy tim, nghẽn mạch, bệnh mạch não.
Niệu – sinh dục: hoại tử hoặc thoái hoá ống thận, phù kẽ.
Dị ứng: mẫn cảm, ban da, mày đay, ngứa.
Rụng tóc: thường xảy ra khi phối hợp với cyclophosphamid.
Chỗ tiêm: đỏ, phồng, đau. Có thể hoại tử nếu tiêm thuốc ngoài mạch.
Ít và hiếm gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: phản ứng phản vệ, hạ huyết áp.
Tim: độc với tim nặng dẫn đến tử vong, nhưng không rõ có phải do carboplatin hay không.
Hô hấp: Co thắt phế quản.
Mắt: giảm thị lực ở các mức độ khác nhau.
Trên đây là tai biến khi dùng carboplatin đơn độc. Khi dùng phối hợp với các thuốc khác (ví dụ với cyclophosphamid trong điều trị ung thư buồng trứng tiến triển), tỷ lệ và mức độ tai biến cao hơn.
Hướng dẫn xử trí ADR:
Phản ứng phản vệ thường xuất hiện trong vòng vài phút sau khi dùng carboplatin. Khắc phục bằng cách tiêm tĩnh mạch epinephrin, corticosteroid và thuốc kháng histamin.
Khi bị suy tuỷ phải ngừng thuốc cho đến khi bạch cầu trung tính vượt quá 2.000/mm3 và tiểu cầu vượt quá 100000/mm3 mới được dùng lại thuốc. Điều trị triệu chứng. Dùng kháng sinh nếu bị nhiễm khuẩn, truyền máu, truyền khối tiểu cầu nếu bị xuất huyết nặng. Dùng các yếu tố kích thích tăng bạch cầu hạt, tăng hồng cầu như filgrastim, erythropoietin.
Nôn thường xảy ra sau khi dùng thuốc 6 – 12 giờ (có khi sau 24 giờ). Để hạn chế nôn, nên dùng trước thuốc chống nôn loại ức chế chọn lọc thụ thể serotonin (như granisetron, ondansetron) hoặc cisaprid, metoclopramid.
Các tai biến khác, nếu nặng, phải ngừng thuốc, cho đến khi phục hồi gần như bình thường mới dùng thuốc trở lại.

Quá liều khi dùng Carboplatin

Khi dùng quá liều sẽ xuất hiện rất nhiều biểu hiện độc, nặng nhất là suy tuỷ và độc với gan. Kế đó là độc tính với thận, thần kinh, thính giác, tiêu hoá.
Xử trí:
Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu.
Khi biết là dùng quá liều, trước tiên phải ngừng thuốc.
Điều trị triệu chứng. Các phản ứng quá mẫn (biểu hiện phù mặt, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh, huyết áp hạ) nên xử trí bằng tiêm tĩnh mạch epinephrin, corticosteroid, thuốc kháng histamin.
Để chống suy tuỷ, cần truyền máu, hoặc truyền riêng tiểu cầu, hồng cầu, dùng thuốc kích thích dòng tế bào bạch cầu.
Về nguyên tắc, carboplatin có thể thẩm tách máu được, nhưng còn chưa biết phương pháp này có tăng thải trừ carboplatin được không, vì carboplatin và các chất chuyển hoá của nó ở dạng tự do, không liên kết với protein trong huyết tương, có hàm lượng thấp.

Đề phòng khi dùng Carboplatin

- Carboplatin là thuốc rất độc có chỉ số điều trị thấp. Đáp ứng điều trị thường không xảy ra nếu không có biểu hiện độc.
- Đối với người cao tuổi (> 65 tuổi) biểu hiện độc thần kinh, suy tủy, suy thận dễ xảy ra hơn người trẻ.
- Thuốc được dùng dưới sự theo dõi chặt chẽ của Bác sĩ chuyên khoa ung thư.

Bảo quản Carboplatin

Bảo quản ở 2-8 độ C. Không được để đông. Tránh ánh sáng. Chỉ dùng một lần.