Everolimus, một chất ức chế chủ yếu đối với sự tăng sinh, phòng ngừa thải mảnh ghép cùng loài trong các mô hình nghiên cứu ở loài gặm nhấm và động vật linh trưởng không phải người về ghép cùng loài. Nó có tác dụng ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào T hoạt hóa kháng nguyên, do đó mở rộng thêm clon, được điều khiển bởi các interleukin đặc hiệu đối với tế bào T, ví dụ interleukin-2 và interleukin-15. Everolimus ức chế đường chủ yếu bên trong tế bào thường dẫn đến tăng sinh tế bào khi được gây ra do sự gắn kết của các yếu tố tăng trưởng tế bào T vào các thụ thể. Sự phá vỡ đường chủ yếu này do everolimus làm cho các tế bào bị ngừng lại ở giai đoạn G1 của chu kỳ tế bào. Ở mức phân tử, everolimus tạo thành một phức hợp với protein FKBP-12 của bào tương. Khi có sự hiện diện của everolimus thì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase kích thích yếu tố tăng trưởng bị ức chế. Vì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase chịu sự kiểm soát của FRAP (còn được gọi là m-TOR), dấu hiệu này cho thấy là phức hợp everolimus-KFBP-12 gắn vào và do đó làm cản trở chức năng của FRAP. FRAP là một protein điều hòa chính kiểm soát sự chuyển hóa, tăng trưởng và tăng sinh của tế bào; vì vậy sự mất chức năng của FRAP giải thích cho việc ngừng chu kỳ tế bào gây ra do everolimus. Như vậy everolimus có cách tác dụng khác so với ciclosporin. Trong các mô hình ghép cùng loài tiền lâm sàng, sự kết hợp everolimus và ciclosporin có hiệu quả hơn so với dùng riêng từng chất. Tác dụng của everolimus không bị giới hạn ở tế bào T. Nói chung everolimus ức chế sự tăng sinh tế bào cơ quan tạo huyết và tế bào không phải cơ quan tạo huyết như tế bào cơ trơn thành mạch kích thích yếu tố tăng trưởng. Sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu kích thích yếu tố tăng trưởng gây ra do sự tổn thương tế bào nội mô và dẫn đến hình thành tân nội mạc mạch đóng vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học của thải ghép mạn tính. Các nghiên cứu tiền lâm sàng với everolimus đã cho thấy sự ức chế hình thành tân nội mạc mạch trong một mô hình ghép cùng loài động mạch chủ ở chuột cống.
Dược động học của Everolimus
Hấp thu Nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1-2 giờ sau khi dùng một liều uống. Nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân ghép tỷ lệ theo liều ở mức 0,25-15 mg. Sinh khả dụng tương đối của viên nén phân tán so với viên nén thông thường là 0,90 (0,76-1,07, khoảng tin cậy 90%) dựa trên tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC). Tác dụng của thức ăn: Nồng độ cao nhất trong huyết tương giảm 60% và diện tích dưới đường cong nồng độ của everolimus giảm 16% khi thuốc được dùng với bữa ăn giàu chất béo. Để làm giảm thiểu sự biến thiên, nên luôn dùng Certican với thức ăn hoặc luôn dùng không có thức ăn. Phân bố Tỷ số everolimus trong máu-huyết tương phụ thuộc vào nồng độ ở mức 5-5000 ng/nL là 17%-73%. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ở người khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Thể tích phân bố liên quan với giai đoạn cuối (VZ/F) ở bệnh nhân ghép thận ở giai đoạn duy trì là 342 ± 107 L. Chuyển hóa Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và P-glycoprotein. Các đường chuyển hóa chính được nhận biết ở người là mono-hydroxyl hóa và O-dealkyl hóa. 2 chất chuyển hóa chính được hình thành do sự thủy phân lactone vòng. Everolimus là một thành phần chính lưu thông trong máu. Không có chất nào trong hai chất chuyển hóa chính có thể góp phần đáng kể vào hoạt động ức chế miễn dịch của everolimus. Bài tiết Sau khi dùng một liều đơn everolimus có gắn phóng xạ trên những bệnh nhân ghép tạng đang dùng ciclosporin, hầu hết phóng xạ (80%) được phát hiện trong phân, và chỉ một lượng nhỏ (5%) được bài tiết trong nước tiểu. Không phát hiện được thuốc ban đầu trong nước tiểu hoặc phân. Dược động học ở trạng thái ổn định Dược động học giống nhau ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim dùng everolimus 2 lần/ngày cùng với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Trạng thái ổn định đạt được sau 4 ngày, với sự tích lũy nồng độ thuốc trong máu gấp 2-3 lần khi so với sự tồn lưu thuốc sau khi dùng liều đầu tiên. Thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (Tmax) xảy ra 1-2 giờ sau khi dùng thuốc. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình là 11,1 ± 4,6, ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày, Cmax trung bình là 20,3 ± 8 ng/mL, và diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình là 75 ± 31 ở liều 0,75 mg 2 lần/ngày và AUC trung bình là 131 ± 59 ng"giờ/mL ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, nồng độ đáy trong máu trước khi dùng thuốc (Cmin) trung bình là 4,1 ± 2,1 ng/mL và ở liều 1,5 mg 2 lần/ngày, Cmin trung bình là 7,1 ± 4,6 ng/mL. Nồng độ everolimus tồn lưu vẫn giữ ổn định theo thời gian trong năm đầu sau khi ghép. Cmin có liên quan đáng kể với AUC, tạo ra một hệ số tương quan giữa 0,86 và 0,94. Dựa trên phân tích dược động học ở nhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uống (CL/F) là 8,8 L/giờ (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 27%) và thể tích phân bố chủ yếu (Vc/f) là 110 L (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 36%). Độ biến thiên còn lại về các nồng độ trong máu là 31%. Thời gian bán thải là 28 ± 7 giờ. Suy gan Diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình ở 8 bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child-Pugh nhóm B) cao gấp 2 lần so với ở 8 người khỏe mạnh. AUC dương tính liên quan với nồng độ bilirubin huyết thanh và với thời gian prothrombin kéo dài và âm tính liên quan với nồng độ albumin huyết thanh. AUC của everolimus có xu hướng cao hơn so với ở người khỏe mạnh nếu bilirubin > 34 micromol/L, thời gian prothrombin > 1,3 INR (kéo dài > 4 giây) và/hoặc nồng độ albumin > 35 g/L. Ảnh hưởng của suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm C) chưa được đánh giá nhưng tác dụng trên diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của everolimus có thể bằng hoặc cao hơn so với tác dụng khi suy gan trung bình (xem phần Liều lượng và cách dùng). Suy thận Suy thận sau khi ghép (hệ số thanh thải Creatinine Clcrea = 11-107 mL/phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus. Trẻ em Hệ số thanh thải đường uống CL/F của everolimus tăng tuyến tính với tuổi của bệnh nhân (1-16 tuổi), diện tích bề mặt cơ thể (0,49-1,92 m2) và cân nặng (11-77 kg). CL/F ở trạng thái ổn định là 10,2 ± 3 L/giờ/m2 và thời gian bán thải là 30 ± 11 giờ. 19 bệnh nhi (1-16 tuổi) mới ghép thận đã dùng ciclosporin dạng viên nén phân tán với liều 0,8 mg/m2 (tối đa 1,5 mg) 2 lần/ngày với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Những bệnh nhi này đạt được AUC của everolimus là 87 ± 27 ng"giờ/mL giống với người lớn dùng 0,75 mg, 2 lần/ngày. Nồng độ đáy (C0) ở trạng thái ổn định là 4,4 ± 1,7 ng/mL. Người cao tuổi Sự giảm giới hạn về hệ số thanh thải đường uống của everolimus là 0,33% mỗi năm được ước tính ở người lớn (mức tuổi đã nghiên cứu là 16-70 tuổi). Không cần xem xét điều chỉnh liều.
Chỉ định khi dùng Everolimus
Thuốc được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân người lớn có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đến trung bình đang được ghép thận hoặc tim cùng loài khác gen. Nên dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid.
Cách dùng Everolimus
Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,75 mg, 2 lần/ngày đối với nhóm ghép thận và ghép tim nói chung, nên dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép. Liều Everolimus hàng ngày nên luôn chia làm 2 lần uống (2 lần/ngày). Everolimus thích hợp khi dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) và nên dùng đồng thời với ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần Theo dõi thuốc điều trị).Everolimus chỉ dùng đường uống.Nên nuốt nguyên cả viên Everolimus với một ly nước và không nghiền trước khi dùng. Đối với những bệnh nhân không thể nuốt nguyên cả viên thì cũng có sẵn Everolimus dạng viên nén phân tán (xem tờ hướng dẫn sử dụng đối với viên nén phân tán Everolimus).Bệnh nhân đang dùng Everolimus có thể cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu, sự dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhân, thay đổi về thuốc dùng phối hợp và tình trạng lâm sàng. Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện cách nhau 4-5 ngày (xem phần Theo dõi thuốc điều trị).Bệnh nhân da đenTỷ lệ các giai đoạn thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết cao hơn đáng kể ở bệnh nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thấy là bệnh nhân da đen có thể cần một liều Everolimus cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả đạt được ở bệnh nhân không phải da đen khi dùng liều khuyến cáo cho người lớn (xem phần Dược động học). Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả và an toàn còn rất hạn chế không cho phép có khuyến cáo đặc biệt về việc dùng everolimus cho bệnh nhân da đen.Sử dụng ở trẻ em và thiếu niênChưa đủ dữ liệu về việc dùng Everolimus cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho bệnh nhân trong các nhóm tuổi này. Tuy nhiên có một ít thông tin ở bệnh nhi ghép thận (xem phần Dược động học).Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi)Chưa có nhiều kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân ≥ 65-70 tuổi khi so với người lớn trẻ tuổi hơn (xem phần Dược động học).Bệnh nhân suy thậnKhông cần điều chỉnh liều (xem phần Dược động học).Bệnh nhân suy ganNồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần cần được theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân bị suy chức năng gan. Đối với bệnh nhân bị suy gan nhẹ hoặc vừa (chỉ số Child-Pugh nhóm A hoặc B), nên giảm liều đến khoảng ½ của liều thông thường nếu có 2 trong những điều kiện sau đây: bilirubin > 34 micromol/L (> 2 mg/dL), albumin > 35 g/L (> 3,5 g/dL), thời gian prothrombin > 1,3 INR (kéo dài > 4 giây). Việc chuẩn độ liều thêm cần dựa trên sự theo dõi thuốc điều trị (xem phần Dược động học). Everolimus chưa được đánh giá ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm C, xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).Theo dõi thuốc điều trịKhuyến cáo theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc điều trị trong máu toàn phần. Dựa trên phân tích về nồng độ thuốc tồn lưu-hiệu quả và nồng độ thuốc tồn lưu-độ an toàn, đã ghi nhận những bệnh nhân đạt được nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ≥ 3,0 ng/mL có tỷ lệ thấp hơn về thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết ở cả ghép thận và ghép tim so với bệnh nhân có nồng độ đáy (C0) dưới 3,0 ng/mL. Giới hạn trên của mức điều trị được khuyến cáo là 8 ng/mL. Chưa có nghiên cứu về mức trên 12 ng/mL. Những mức khuyến cáo này đối với everollimus được dựa trên phương pháp sắc ký.Điều đặc biệt quan trọng là phải theo dõi nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân bị suy gan trong khi dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng và chất ức chế mạnh CYP3A4, khi chuyển sang thuốc khác và/hoặc nếu liều ciclosporin bị giảm rõ rệt (xem phần Tương tác thuốc). Nồng độ everolimus có thể giảm nhẹ sau khi dùng dạng viên nén phân tán.Lý tưởng là nên điều chỉnh liều Everolimus dựa trên nồng độ đáy (C0) đạt được > 4-5 ngày sau khi thay đổi liều dùng trước đây. Vì ciclosporin tương tác với everolimus, nồng độ everolimus có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm rõ rệt (tức là nồng độ đáy (C0) > 50 ng/mL).Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép thậnKhông nên dùng Everolimus trong thời gian dài cùng với các liều ciclosporin đầy đủ. Nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm ở bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Everolimus làm cải thiện chức năng thận. Giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu cần bắt đầu sau khi ghép 1 tháng. Dựa trên kinh nghiệm đạt được từ nghiên cứu A2306 (xem phần Dược lực học), mức liều đích ciclosporin tồn lưu sau đây được xác định theo đề cương nghiên cứu (nồng độ ciclosporin trong máu được đo 2 giờ sau khi dùng (C2)) được khuyến cáo là: tuần 0-4: 1000-1400 ng/mL, tuần 5-8: 700-900 ng/mL, tuần 9-12: 550-650 ng/mL, tuần 13-52: 350-450 ng/mL. Trong nghiên cứu này, nồng độ đáy (C0) của ciclosporin trong máu (tính bằng ng/mL) đo được là: tháng 1: 239 ± 114, tháng 3: 131 ± 85; tháng 6: 82 ± 60; tháng 12: 61 ± 28. Điều quan trọng là phải bảo đảm cả hai nồng độ everolimus và ciclosporin không giảm sớm dưới mức điều trị sau khi ghép để giảm thiểu nguy cơ mất hiệu quả.Trước khi giảm liều ciclosporin cần phải xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái ổn định bằng hoặc trên 3 ng/mL.Có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Everolimus với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 50 ng/mL, hoặc nồng độ ciclosporin trong máu đo được 2 giờ sau khi dùng (C2) dưới 350 ng/mL, trong giai đoạn duy trì. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp sự giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu, việc tiếp tục dùng Everolimus nên được cân nhắc lại.Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép timBệnh nhân ghép tim trong giai đoạn điều trị duy trì nên giảm liều ciclosporin khi đã dung nạp để cải thiện chức năng thận. Nếu suy chức năng thận tiến triển hoặc nếu hệ số thanh thải creatinine theo tính toán > 60 mL/phút, cần điều chỉnh chế độ điều trị. Ở bệnh nhân ghép tim, liều ciclosporin có thể dựa vào nồng độ đáy (C0) của ciclosporin trong máu .Ở bệnh nhân ghép tim, có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Everolimus với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 175 ng/mL trong 3 tháng đầu, dưới 135 ng/mL lúc 6 tháng và dưới 100 ng/mL sau 6 tháng.Trước khi giảm liều ciclosporin cần xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bằng hoặc trên 3 ng/mL.
Thận trọng khi dùng Everolimus
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ. Trong các thử nghiệm lâm sàng, Everolimus đã được dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương, basiliximal và corticosteroid. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc dùng phối hợp Everolimus với các thuốc ức chế miễn dịch khác so với những chất này. Everolimus chưa được nghiên cứu đầy đủ trên bệnh nhân có nguy cơ cao về miễn dịch. Everolimus chưa được nghiên cứu đầy đủ trên bệnh nhân bị suy gan nặng. Vì vậy khuyến cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở bệnh nhân bị suy gan nặng. Không khuyến cáo dùng phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) và các chất gây cảm ứng (ví dụ rifampicin, rifabutin) trừ khi lợi ích vượt hẳn nguy cơ. Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bất cứ khi nào các chất gây cảm ứng hoặc các chất ức chế CYP3A4 được dùng phối hợp hoặc ngừng dùng (xem phần Tương tác thuốc). Những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm cả Everolimus, có nguy cơ cao về phát triển u lymphô bào hoặc các bệnh ác tính khác, đặc biệt là ở da (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nguy cơ tuyệt đối dường như liên quan đến thời gian và mức độ ức chế miễn dịch hơn là với việc sử dụng thuốc đặc hiệu. Cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên về các u tân sinh ở da và nên tránh đến mức thấp nhất việc tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại của mặt trời và sử dụng màng chống nắng thích hợp. Bệnh nhân ở các giai đoạn điều trị ức chế miễn dịch dễ bị các bệnh nhiễm khuẩn đặc biệt là các nhiễm khuẩn do vi khuẩn gây bệnh cơ hội. Đã có báo cáo về nhiễm khuẩn và nhiễm trùng huyết gây tử vong (xem phần Tác dụng ngoại ý). Trong các thử nghiệm lâm sàng với Everolimus, dự phòng kháng khuẩn đối với viêm phổi do Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 tháng đầu sau khi ghép tạng. Khuyến cáo dự phòng cytomegalovirus (CMV) trong 3 tháng sau khi ghép tạng, đặc biệt đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnh do cytomegalovirus (CMV). Ở bệnh nhân ghép tạng, dùng phối hợp Everolimus và ciclosporin dạng vi nhũ tương có liên quan với tăng cholesterol và triglyceride trong huyết thanh mà có thể cần phải điều trị. Bệnh nhân đang dùng Everolimus phải được theo dõi về tăng lipid máu và nếu cần, điều trị bằng thuốc làm giảm lipid máu và điều chỉnh chế độ ăn thích hợp (xem phần Tương tác thuốc). Nên cân nhắc giữa nguy cơ/lợi ích ở bệnh nhân tăng lipid máu đã được xác định trước khi bắt đầu chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch kể cả Everolimus. Tương tự, cần đánh giá lại nguy cơ/lợi ích của việc điều trị Everolimus liên tục ở bệnh nhân bị tăng lipid máu nặng kháng lại điều trị. Cần theo dõi những bệnh nhân dùng chất ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrate về khả năng có các tác dụng phụ như đã mô tả trong phần Thông tin kê đơn riêng về các thuốc này (xem phần Tương tác thuốc). Khuyến cáo theo dõi đều đặn chức năng thận ở tất cả bệnh nhân. Điều chỉnh thích hợp chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch, đặc biệt là cần xem xét giảm liều ciclosporin ở những bệnh nhân bị tăng nồng độ creatinine huyết thanh. Phải thận trọng khi dùng phối hợp với các thuốc khác đã biết là có tác dụng có hại lên chức năng thận. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu galactose trầm trọng hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này. Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc.
Chống chỉ định với Everolimus
Chống chỉ định dùng thuốc ở bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với everolimus, sirolimus hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.
Tương tác thuốc của Everolimus
Everolimus được chuyển hóa chủ yếu ở gan và ở một mức độ nào đó ở thành ruột non nhờ CYP3A4. Nó còn là một cơ chất đối với P-glycoprotein (PgP) là chất bơm cho sự thoát ra của nhiều thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A4 và/hoặc PgP. Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các chất ức chế và/hoặc gây cảm ứng mạnh CYP3A4. Các chất ức chế PgP có thể làm giảm sự thoát ra của everolimus từ tế bào ruột non và làm tăng nồng độ everolimus trong máu. In vitro, everolimus là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP3D6, làm tăng mạnh nồng độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzyme này. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng phối hợp everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP3D6 có chỉ số điều trị hẹp. Tất cả các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo đã được thực hiện mà không dùng phối hợp với ciclosporin. Ciclosporin (chất ức chế CYP3A4/PgP) Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng phối hợp với ciclosporin. Trong một nghiên cứu dùng liều đơn ở những người khỏe mạnh, ciclosporin dạng vi nhũ tương (Neoral) đã làm tăng diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của everolimus là 168% (trong khoảng 46%-365%), và nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 82% (trong khoảng 25%-158%) khi so với dùng everolimus đơn thuần. Có thể cần phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay đổi liều ciclosporin (xem phần Liều lượng và cách dùng). Everolimus chỉ có ảnh hưởng lâm sàng nhẹ đối với dược động học của ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim đang dùng ciclosporin dạng vi nhũ tương. Rifampicin (chất gây cảm ứng CYP3A4) Những bệnh nhân khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều rifampicin, sau đó dùng một liều đơn Everolimus đã tăng hệ số thanh thải everolimus gần gấp 3 lần, giảm nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 58% và giảm diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) là 63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng). Atorvastatin (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (cơ chất của PgP) Dùng liều đơn Everolimus với atorvastatin hoặc pravastatin cho những người khỏe mạnh không làm ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, pravastatin và everolimus, cũng như độ phản ứng sinh học của HMG-CoA reductase toàn phần trong huyết tương đến một mức độ có liên quan về lâm sàng. Tuy nhiên, những kết quả này không thể suy ra đối với các chất ức chế HMG-CoA reductase khác. Bệnh nhân phải được theo dõi về sự phát triển bệnh tiêu cơ vân và các phản ứng phụ khác như đã mô tả trong Thông tin kê đơn về các chất ức chế HMG-CoA reductase.
Tác dụng phụ của Everolimus
Nhiễm virus, nhiễm vi khuẩn và nhiễm nấm, nhiễm khuẩn huyết; Giảm tiểu cầu, thiếu máu, bệnh đông máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/hội chứng tan máu tăng urê huyết; Tăng cholesterol huyết, tăng lipid huyết; Viêm phổi; Phù thần kinh mạch, mụn trứng cá, biến chứng ở vết thương do phẫu thuật.
Quá liều khi dùng Everolimus
Trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus cho thấy khả năng gây độc cấp tính thấp. Chưa quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nghiêm trọng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho uống các liều đơn 2000 mg/kg (thử nghiệm giới hạn). Chưa có nhiều kinh nghiệm về quá liều ở người. Có một trường hợp riêng lẻ uống nhầm 1,5 mg everolimus ở một trẻ 2 tuổi, nhưng chưa thấy các phản ứng có hại nào. Các liều đơn lên đến 25 mg đã được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả năng dung nạp cao có thể chấp nhận được. Nên khởi đầu bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tất cả trường hợp quá liều.
