Gemcitabine có tên quốc tế chung là 2'-deoxy-2', 2'-difluorocytidine monohydrochloride (đồng phân b đwocj dùng trong điều trị ung thư.
Dược động học của Gemcitabine
Dược động học của gemcitabine đã được nghiên cứu trên 353 bệnh nhân, gồm 121 nữ và 232 nam tuổi từ 29 đến 79. Trong số các bệnh nhân này, khoảng 45% bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và 35% bị ung thư tụy. - Phân bố: Thể tích phân bố của khoang chính : 12,4 l/m2 đối với nữ và 17,5 l/m2 đối với nam (tỷ lệ khác biệt giữa người này và người khác là 91,9%) Thể tích phân bố của khoang ngoại vi : 47,4 l/m2, chỉ số này không thay đổi theo giới tính. - Chuyển hóa: Gemcitabine được chuyển hóa nhanh chóng tại gan, thận, máu và các mô khác do men cytidine deaminase. - Sự thải trừ của thuốc: Tỷ lệ thuốc đạt được 1 tuần sau khi tiêm truyền gemcitabine là: 92-98% trong đó 99% là dFdU sẽ bài tiết qua thận và 1% liều lượng được bài tiết qua phân. Dùng thuốc trong thời gian mang thai và cho con bú: Loại B3 Tính an toàn của thuốc trên phụ nữ mang thai chưa được xác định. Các nghiên cứu trên vật thí nghiệm cho thấy thuốc có độc tính trên sự sinh sản, ví dụ gây khuyết tật bẩm sinh, hoặc có các ảnh hưởng khác trên quá trình phát triển của phôi và bào thai, quá trình mang thai, trên sự phát triển chu sinh và sau sinh.
Tác dụng của Gemcitabine
-Tác dụng độc tế bào đối với các mẫu tế bào nuôi cấy : Gemcitabine có độc tính đáng kể trên nhiều loại tế bào u của người và chuột được nuôi cấy. Tác dụng độc tế bào đặc trưng ở giai đoạn ranh giới G1/S. In vitro, tác dụng độc tế bào của gemcitabine phụ thuộc vào nồng độ và thời gian dùng thuốc. - Tác dụng kháng u trong các mẫu tiền lâm sàng : Đối với các mẫu khối u ở loài vật tác dụng kháng u của gemcitabine phụ thuộc thời biểu dùng thuốc. Khi dùng liều mỗi ngày, gemcitabine gây chết vật thí nghiệm mà tác dụng kháng u rất ít. Trái lại, khi dùng liều cách 3 hoặc 4 ngày 1 lần, gemcitabine ở liều không gây chết lại có tác dụng kháng u rất tốt trên nhiều loại u ở chuột. - Chuyển hóa tế bào và cơ chế tác động : Gemcitabine (dFdC) được biến dưỡng trong tế bào bởi men nucleoside kinase thành diphosphate (dFdCDP) và triphosphate (dFdCTP) nucleoside hoạt tính. Tác dụng độc tế bào của gemcitabine là do dFdCDP và dFdCTP ức chế quá trình tổng hợp ADN. Trước hết, dFdCDP ức chế men ribonucleotide reductase, là men duy nhất xúc tác các phản ứng tạo ra deoxynucleoside triphosphate để tổng hợp ADN. Ức chế men này sẽ làm giảm nồng độ deoxynucleoside nói chung, đặc biệt là nồng độ dCTP. Thứ hai là, dFdCTP cạnh tranh với dCTP để gắn vào ADN (self-potentiation). Tương tự, một lượng nhỏ gemcitabine cũng có thể gắn vào ARN. Như vậy, giảm nồng độ nội bào của dCTP khiến cho việc gắn dFdCTP và ADN dễ dàng hơn. Thực chất ADN polymerase epsilon không thể loại bỏ gemcitabine và sửa lại chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gemcitabine gắn vào ADN, 1 nucleotide nữa gắn thêm vào chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gắn thêm nucleotide này, sự tổng hợp ADN thực sự bị ức chế hoàn toàn (masked chain termination). Sau khi gắn vào ADN, gemcitabine thúc đẩy quá trình hủy diệt tế bào theo chương trình định trước, được gọi là "apoptosis".
Chỉ định khi dùng Gemcitabine
Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn hoặc tiến triển tại chỗ. Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư tụy dạng tuyến, di căn hoặc tiến triển tại chỗ. Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư tụy kháng với 5-FU. Bệnh nhân dùng gemcitabine có thể có cải thiện trên lâm sàng, hoặc tăng tỉ lệ sống hoặc cả hai. Tác dụng điều trị khác Gemcitabine cũng có tác dụng trong carcinome phổi tế bào nhỏ thể tiến triển, tuyến tiền liệt, buồng trứng, vú. Có một số đáp ứng với thuốc trong điều trị ung thư bàng quang và thận tiến triển.
Cách dùng Gemcitabine
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ Người lớn: liều đề nghị của gemcitabine là 1.000mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Lặp lại liều này mỗi tuần 1 lần trong 3 tuần liên tiếp, tiếp theo đó ngưng 1 tuần. Sau đó lặp lại chu kỳ 4 tuần này. Giảm liều thuốc dựa vào mức độ độc tính xảy ra trên bệnh nhân. Ung thư tụy Người lớn: liều đề nghị của gemcitabine là 1.000 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Lặp lại liều này mỗi tuần 1 lần trong 7 tuần, sau đó ngưng 1 tuần. Dùng tiếp liều này mỗi tuần 1 lần trong 3 tuần, rồi ngưng 1 tuần. Cứ như thế lặp lại chu kỳ 4 tuần này. Giảm liều thuốc dựa vào mức độ độc tính xảy ra trên bệnh nhân. Trước mỗi liều dùng nên theo dõi số lượng tiểu cầu, bạch cầu và bạch cầu hạt. Khi có biểu hiện của độc tính trên máu, nếu cần thiết có thể giảm liều hoặc ngưng dùng thuốc. Nên kiểm tra định kỳ chức năng gan và thận cho bệnh nhân dùng gemcitabine, gồm transaminase và creatinine huyết thanh. Gemcitabine được dung nạp tốt trong khi truyền, chỉ vài trường hợp có phản ứng tại nơi tiêm truyền, không có các báo cáo về trường hợp hoại tử nơi tiêm truyền. Gemcitabine dùng dễ dàng cho bệnh nhân ngoại trú. Bệnh nhân lớn tuổi: Gemcitabine dung nạp tốt ở bệnh nhân trên 65 tuổi. Không có bằng chứng cho thấy cần phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân lớn tuổi, mặc dù tuổi tác ảnh hưởng đến độ thanh thải và thời gian bán hủy của gemcitabine. Suy gan và thận: cẩn thận khi dùng gemcitabine cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc thận. Chưa có nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan hoặc suy thận nặng. Trẻ em: Gemcitabine chưa được nghiên cứu ở trẻ em. Hướng dẫn sử dụng/Xử lý thuốc Chỉ dùng Sodium Chloride 0,9% không có chất bảo quản để pha bột gemcitabine vô trùng. Mặc dù không nhận thấy tính tương kỵ của thuốc, không nên trộn lẫn gemcitabine đã pha với các thuốc khác. Do khả năng hòa tan của gemcitabine, pha gemcitabine với nồng độ tối đa là 40mg/ml. Tránh pha thuốc ở nồng độ lớn hơn 40mg/ml vì có thể thuốc không được hòa tan hoàn toàn. Ðể pha thuốc, thêm ít nhất là 5ml Sodium Chloride 0,9% vào lọ 200mg và ít nhất là 25ml Sodium Chloride 0,9% vào lọ 1 g. Lắc để hòa tan thuốc. Lượng thuốc đã được pha thích hợp như trên có thể để pha loãng thêm nữa bằng dung dịch 0,9% Sodium Chloride. Nên giữ dung dịch gemcitabine đã pha ở nhiệt độ phòng (15-30 độ C) và nên dùng trong vòng 24 giờ. Bỏ đi phần thuốc không sử dụng. Không nên giữ lạnh dung dịch gemcitabine đã pha vì thuốc có thể bị kết tinh. Nên quan sát các thuốc trước khi dùng để phát hiện các phần tử nhỏ trong thuốc hoặc sự thay đổi màu sắc của thuốc. Nên cân nhắc các phương pháp thích hợp để xử lý và hủy bỏ các thuốc chống ung thư. Một số sách có nội dung hướng dẫn về vấn đề này đã được xuất bản. Không phải tất cả những hướng dẫn này được mọi người đồng ý là cần thiết và phù hợp.
Thận trọng khi dùng Gemcitabine
Nên theo dõi sát bệnh nhân dùng gemcitabine. Cần có các phương tiện xét nghiệm cận lâm sàng để theo dõi tình trạng bệnh nhân. Có thể cần phải điều trị các bệnh nhân có biểu hiện tác dụng độc của thuốc. Ảnh hưởng khả năng lái xe và điều khiển máy móc Gemcitabine đã được báo cáo là gây chứng ngủ gà, từ nhẹ đến trung bình. Khi bệnh nhân ở tình trạng ngủ gà không nên lái xe, điều khiển máy móc. LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ Tránh dùng gemcitabine cho phụ nữ có thai hoặc cho con bú vì có thể gây độc cho bào thai hoặc trẻ bú mẹ. CHÚ Ý ÐỀ PHÒNG Thời gian truyền kéo dài và số lần dùng thuốc tăng làm tăng độc tính. Gemcitabine có thể gây ức chế tủy xương với biểu hiện giảm bạch cầu, tiểu cầu và thiếu máu. Tuy nhiên hiện tượng ức chế tủy xương chỉ là ngắn hạn, thường không cần giảm liều và hiếm khi phải ngưng thuốc (xem phần Liều lượng và Cách dùng, Tác dụng ngoại ý). Phản ứng quá mẫn: phản ứng phản vệ hiếm khi xảy ra.
Chống chỉ định với Gemcitabine
Chống chỉ định sử dụng gemcitabine ở bệnh nhân nhạy cảm với thuốc.
Tương tác thuốc của Gemcitabine
Chưa xác định được chế độ điều trị tối ưu để sử dụng Gemcitabine hydrochloride an toàn khi bệnh nhân cần kết hợp Gemcitabine hydrochloride với xạ trị. Xét nghiệm cận lâm sàng: Thận trọng khi khởi đầu điều trị cho các bệnh nhân bị suy tủy xương. Giống như các thuốc điều trị ung thư khác khi áp dụng phương pháp hóa trị liệu phối hợp hoặc liên tục nên lưu tâm đến khả năng suy tủy tăng dần. Nên theo dõi số lượng tiểu cầu, bạch cầu và bạch cầu hạt trước mỗi liều gemcitabine. Nên ngưng thuốc hoặc thay đổi cách điều trị khi phát hiện suy tủy do thuốc. Phần hướng dẫn điều chỉnh liều được trình bày ở phần Liều lượng và Cách dùng. Số lượng tế bào máu ngoại vi có thể tiếp tục giảm sau khi đã ngừng thuốc.
Tác dụng phụ của Gemcitabine
Máu: Vì gemcitabine gây ức chế tủy xương, nên có thể gây thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu. Tủy xương thường bị ức chế từ nhẹ đến trung bình, biểu hiện rõ trên số lượng bạch cầu hạt. Chứng tăng tiểu cầu cũng thường được báo cáo. Ðường tiêu hóa: Bất thường về men transaminase của gan xảy ra ở 2/3 bệnh nhân, nhưng thường nhẹ, không tiến triển, và hiếm khi phải ngừng thuốc. Tuy vậy, nên cẩn thận khi dùng gemcitabine cho bệnh nhân suy gan. Buồn nôn, buồn nôn kèm nôn xảy ra trên 1/3 bệnh nhân. Khoảng 20% bệnh nhân có tác dụng phụ này cần điều trị, hiếm khi phải giới hạn liều dùng, và rất dễ điều trị bằng các thuốc chống nôn. Thận: Cẩn thận khi dùng gemcitabine cho bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận. Dị ứng: Nổi ban xảy ra trong khoảng 25% bệnh nhân, ban kèm ngứa xảy ra trong khoảng 10% bệnh nhân. Ban thường nhẹ, không cần hạn chế liều dùng, có đáp ứng với điều trị tại chỗ. Tróc vảy da, nổi mụn nước, loét hiếm khi được báo cáo. Chưa đến 1% bệnh nhân bị co thắt phế quản sau khi truyền gemcitabine. Co thắt phế quản thường nhẹ và thoáng qua, có thể cần điều trị bằng thuốc tiêm. Không nên dùng gemcitabine cho bệnh nhân nhạy cảm với thuốc. Khoảng 10% bệnh nhân bị khó thở trong vòng vài giờ sau khi dùng gemcitabine. Khó thở thường nhẹ, ngắn hạn, hiếm khi phải giới hạn liều dùng, thường tự khỏi không cần điều trị đặc hiệu. Cơ chế của chứng khó thở này chưa được biết và sự liên quan với gemcitabine cũng không rõ ràng. Các tác dụng phụ khác: Triệu chứng giống như cúm được báo cáo trong khoảng 20% bệnh nhân, thường nhẹ, ngắn hạn, hiếm khi phải giới hạn liều dùng trong đó 1,5% bệnh nhân có triệu chứng nặng. Sốt, nhức đầu, đau lưng, ớn lạnh, đau cơ, suy nhược, chán ăn là những triệu chứng phổ biến nhất. Ho, viêm mũi, kể cả đổ mồ hôi, mất ngủ cũng thường được báo cáo. Sốt, suy nhược cũng thường xảy ra riêng lẻ. Cơ chế của độc tính này chưa rõ. Các báo cáo cho thấy paracetamol có thể làm giảm triệu chứng. Phù/phù ngoại biên được báo cáo trong khoảng 30% bệnh nhân. Vài trường hợp phù mặt đã được báo cáo. Phù phổi hiếm thấy (1%). Phù/phù ngoại biên thường nhẹ đến trung bình, ít khi phải giới hạn liều, đôi khi gây đau, thường hồi phục sau khi ngưng thuốc. Cơ chế của độc tính này chưa rõ. Triệu chứng này không kèm theo bất cứ dấu hiệu nào của suy tim suy gan hay suy thận. Các tác dụng phụ sau đây cũng thường được báo cáo: Nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, rối loạn nhịp đã được báo cáo trong các nghiên cứu, nhưng không có bằng chứng rõ ràng là gemcitabine gây ra độc tính trên tim.
Quá liều khi dùng Gemcitabine
Không có thuốc giải độc để điều trị quá liều gemcitabine. Ðộc tính của thuốc trên lâm sàng chấp nhận được khi dùng từng liều đến 5,7g truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 2 tuần. Khi nghi ngờ quá liều, nên theo dõi số lượng tế bào máu của bệnh nhân. Áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân khi cần thiết.
