Idarucizumab là một thuốc hóa giải tác dụng đặc hiệu của dabigatran. Thuốc là một đoạn kháng thể đơn dòng của người (Fab) gắn với dabigatran với ái lực rất cao, gấp khoảng 300 lần ái lực liên kết của dabigatran với thrombin. Phức hợp idarucizumab- dabigatran có đặc tính tốc độ liên kết nhanh và tốc độ tách rời rất chậm tạo nên một phức hợp rất bền vững. Idarucizumab có khả năng gắn mạnh và đặc hiệu với dabigatran và các chất chuyển hóa của nó, do đó trung hòa tác dụng chống đông của các thuốc này.Các thử nghiệm lâm sàngBa nghiên cứu lâm sàng pha I ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược trên 283 người (224 bệnh nhân được điều trị bằng idarucizumab) được thực hiện để đánh giá độ an toàn, hiệu quả, khả năng dung nạp, dược động học và dược lực học của idarucizumab, dùng đơn độc hoặc sau khi dùng dabigatran etexilat. Quần thể nghiên cứu bao gồm người khỏe mạnh và những người này được chia thành nhóm quần thể đặc trưng theo tuổi, cân nặng, chủng tộc, giới tính và suy thận. Trong các nghiên cứu này, liều của idarucizumab dao động từ 20 mg đến 8 g và thời gian truyền dao động từ 5 phút đến 1 giờ.Giá trị đặc trưng cho các thông số dược động học và dược lực học được thiết lập dựa trên nhóm người khỏe mạnh tuổi từ 45-64 tuổi dùng 5 g idarucizumab (xem mục Dược động học và Dược lực học).Một nghiên cứu tiến cứu, nhãn mở, không phân nhóm ngẫu nhiên, không có đối chứng (RE-VERSE AD) đã được thực hiện để đánh giá điều trị cho bệnh nhân người trưởng thành điều trị bằng dabigatran có chảy máu đe doạ tính mạng hoặc không kiểm soát được (nhóm A) hoặc những bệnh nhân cần phẫu thuật cấp cứu hoặc thủ thuật khẩn cấp (nhóm B). Tiêu chí chính là phần trăm hóa giải tối đa tác dụng chống đông của dabigatran trong vòng 4 giờ sau khi dùng idazucirumab, dựa trên sự xác định thông số xét nghiệm chính thời gian pha loãng Thrombin (dTT) hoặc thời gian đông máu Ecarin (ECT). Tiêu chí đánh giá phụ chính là phục hồi sự cầm máu.RE-VERSE AD bao gồm dữ liệu của 503 bệnh nhân: 301 bệnh nhân có tình trạng chảy máu nặng (nhóm A), 202 bệnh nhân có yêu cầu thủ thuật/phẫu thuật khẩn cấp (nhóm B). Xấp xỉ một nửa số bệnh nhân của mỗi nhóm là nam giới. Độ tuổi trung bình là 78 và độ thanh thải creatinine trung bình là 52,6 mL/phút. Xấp xỉ 61,5% bệnh nhân trong nhóm A và 62,4% bệnh nhân trong nhóm B đang được điều trị với dabigatran 110 mg hai lần mỗi ngày.Tác dụng hóa giải chỉ đánh giá được trên những bệnh nhân có thời gian đông máu kéo dài trước khi điều trị với idarucizumab. Phần lớn bệnh nhân, ở cả nhóm A và B cho thấy tác dụng chống đông của dabigatran được hóa giải hoàn toàn (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; aPTT: 92,5% theo thứ tự trên các bệnh nhân có khả năng đánh giá được) trong 4 giờ đầu sau khi dùng 5g idarucizumab. Tác dụng hóa giải xuất hiện ngay sau khi dùng thuốc.Sự cầm máu được khôi phục ở 80,3% bệnh nhân chảy máu nghiêm trọng có thể đánh giá và cầm máu đạt hoàn toàn được quan sát thấy trên 93,4% bệnh nhân có yêu cầu thủ thuật khẩn cấp.Tổng số 503 bệnh nhân, 101 bệnh nhân tử vong; mỗi một trường hợp tử vong có thể được cho là do biến chứng của biến cố chính hoặc có liên quan với các bệnh kèm theo. Biến cố huyết khối được báo cáo ở 34 bệnh nhân (23 trên 34 bệnh nhân không sử dụng thuốc chống đông tại thời điểm xảy ra biến cố) và tại mỗi trường hợp, biến cố huyết khối có thể do tình trạng bệnh lý đi kèm của bệnh nhân. Các triệu chứng nhẹ của quá mẫn tiềm ẩn (sốt, co thắt phế quản, tăng thông khí, phát ban hoặc ngứa) đã được báo cáo. Chưa thiết lập được mối liên hệ nhân quả với idarucizumab.
Dược động học của Idarucizumab
Dược động học của idarucizumab được nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh từ 45 đến 64 tuổi dùng liều 5 g truyền tĩnh mạch. Phân bố Idarucizumab cho thấy theo mô hình dược động học nhiều pha và phân phối ngoại mạch hạn chế. Sau khi truyền tĩnh mạch liều 5 g, thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định (Vss) là 8,9 L (hệ số biến thiên biểu kiến (gCV) là 24,8%). Trong pha thải trừ, thể tích phân bố (Vz) là 41,8 L (hệ số biến thiên biểu kiến là 22,3%). Chuyển hóa sinh học Chuyển hóa của các kháng thể có thể theo một số con đường khác nhau. Tất cả các con đường này đều liên quan đến quá trình giáng hóa sinh học kháng thể thành các phân tử nhỏ hơn như các đoạn peptid nhỏ hay các amino acid, sau đó được tái hấp thu và tích hợp trong quá trình tổng hợp protein nói chung. Thải trừ Idarucizumab được thải trừ nhanh với mức thanh thải toàn phần là 47,0 mL/phút (hệ số biến thiên biểu kiến là 18,4%), thời gian bán thải ban đầu 47 phút (hệ số biến thiên biểu kiến là 11,4%) và thời gian bán thải pha cuối là 10,3 giờ (hệ số biến thiên biểu kiến là 18,9%). Sau khi truyền tĩnh mạch 5 g idarucizumab, 32,1% (hệ số biến thiên biểu kiến 60,0%) liều được tìm lại trong nước tiểu trong khoảng thời gian lấy mẫu 6 giờ và dưới 1% trong 18 giờ tiếp theo. Phần liều còn lại được giả định bị thải trừ qua quá trình dị hóa protein, chủ yếu ở thận. Sau khi điều trị bằng idarucizumab, đã quan sát thấy protein niệu. Tình trạng protein niệu thoáng qua là một phản ứng sinh lý của việc chảy tràn protein đến thận sau khi truyền nhanh 5 g idarucizumab. Nồng độ đỉnh của các protein niệu thoáng qua đạt được khoảng 4 giờ sau khi dùng idarucizumab và trở lại bình thường trong 12- 24 giờ. Trong một số trường hợp riêng lẻ, các protein niệu thoáng qua kéo dài hơn 24 giờ. Bệnh nhân suy chức năng thận Trong các nghiên cứu lâm sàng pha I, Praxbind đã được nghiên cứu trên các đối tượng có mức thanh thải creatinin dao động từ 44 đến 213 mL/phút. Chưa được nghiên cứu trong pha I ở các đối tượng có mức thanh thải creatinin dưới 44 mL/phút. Tùy thuộc vào mức độ suy giảm chức năng thận, mức thanh thải toàn phần giảm so với người khỏe mạnh, dẫn đến làm tăng nồng độ idarucizumab trong tuần hoàn. Dựa trên dữ liệu dược động học của 347 bệnh nhân có chức năng thận ở các mức độ khác nhau (độ thanh thải creatinin trung bình 21-99 mL/phút), ước tính nồng độ của idarucizumab (AUC0-24giờ) tăng lên khoảng 38% ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCL 50 - > 80mL/phút), khoảng 90% ở bệnh nhân suy thận trung bình (30 - > 50mL/phút) và khoảng 146% ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCL 0 - > 30mL/phút). Do dabigatran thải trừ chủ yếu qua thận, việc tăng nồng độ của dabigatran trong huyết tương được ghi nhận cùng với tình trạng chức năng thận xấu hơn. Dựa trên dữ liệu và mức độ của sự hóa giải tác dụng chống đông của dabigatran trên các bệnh nhân, tác dụng hóa giải của idarucizumab không bị ảnh hưởng bởi suy giảm chức năng thận. Bệnh nhân suy chức năng gan Không quan sát thấy ảnh hưởng của tình trạng suy chức năng gan, được đánh giá bởi tổn thương gan xác định bằng kết quả xét nghiệm chức năng gan tăng, lên dược động học của idarucizumab. Đã nghiên cứu idarucizumab trên 58 bệnh nhân bị suy chức năng gan ở các cấp độ khác nhau. So với 272 bệnh nhân không bị suy chức năng gan, AUC trung vị của idarucizumab đã thay đổi -6%, 37% và 10% ở bệnh nhân có AST/ALT tăng lần lượt từ 1 đến 2 lần ULN (N=34), 2 đến 3 lần ULN (N=3) và >3 lần ULN (N=21). Dựa trên dữ liệu dược động học từ 12 bệnh nhân bị bệnh gan, giá trị AUC của idarucizumab tăng 10% so với bệnh nhân không bị bệnh gan. Người cao tuổi/ Giới tính/ Chủng tộc Dựa trên các phân tích dược động học quần thể, giới tính, tuổi và chủng tộc không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên dược động học của idarucizumab.
Chỉ định khi dùng Idarucizumab
Là thuốc hóa giải đặc hiệu của dabigatran, được chỉ định cho bệnh nhân đã điều trị bằng Pradaxa (dabigatran) khi cần hóa giải nhanh tác dụng chống đông của dabigatran trong phẫu thuật cấp cứu/thủ thuật khẩn cấp, hoặc trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng hoặc không kiểm soát được.
Cách dùng Idarucizumab
5 g (2 lọ 50mL), 2 lần truyền liên tục trong 5-10 phút cho mỗi lần truyền hoặc tiêm tĩnh mạch nhanh. Cân nhắc 5 g lần thứ hai nếu tái phát chảy máu kèm kéo dài thời gian đông máu, hoặc có yêu cầu phẫu thuật cấp cứu lần hai/thủ thuật khẩn cấp và thời gian đông máu kéo dài. Điều trị lại bằng Pradaxa 24 giờ sau khi dùng idarucizumab nếu tình trạng lâm sàng ổn định và đã cầm máu tốt. Sau khi dùng idarucizumab, có thể điều trị bằng thuốc chống huyết khối khác nếu tình trạng lâm sàng ổn định và đã cầm máu tốt. Bệnh nhân suy chức năng thận hoặc gan, bệnh nhân cao tuổi (≥65t.): không cần điều chỉnh liều. Bệnh nhi > 18t.: hiệu quả và an toàn chưa thiết lập.
Thận trọng khi dùng Idarucizumab
Quá mẫn Cần cân nhắc nguy cơ của việc sử dụng Thuốc ở các bệnh nhân quá mẫn (ví dụ có phản ứng phản vệ) với idarucizumab hoặc bất cứ thành phần tá dược nào với lợi ích của thuốc trong trường hợp điều trị cấp cứu. Nếu xuất hiện phản ứng phản vệ hoặc phản ứng dị ứng nghiêm trọng khác, nên ngừng dùng Thuốc ngay lập tức và có biện pháp điều trị thích hợp. Không dung nạp fructose di truyền Liều được khuyến cáo của Thuốc chứa 4 g sorbitol dạng tá dược. Ở bệnh nhân không dung nạp di truyền với fructose, dùng đường tiêm sorbitol liên quan đến các báo cáo về hạ đường huyết, hạ phosphat máu, nhiễm toan chuyển hóa, tăng acid uric, suy gan cấp kèm theo suy giảm chức năng bài tiết và tổng hợp, tử vong. Do đó, ở bệnh nhân không dung nạp fructose di truyền, nguy cơ khi điều trị bằng Thuốc cần được cân nhắc với hiệu quả của thuốc trong trường hợp điều trị cấp cứu. Trường hợp Thuốc được sử dụng trên những bệnh nhân này, cần chăm sóc y tế tăng cường khi phơi nhiễm Thuốc và trong vòng 24 giờ phơi nhiễm. Biến cố thuyên tắc do huyết khối Bệnh nhân đang được điều trị bằng dabigatran là những bệnh nhân có sẵn tình trạng bệnh lý dẫn đến những biến cố thuyên tắc do huyết khối. Hóa giải tác dụng điều trị của dabigatran làm cho bệnh nhân có nguy cơ huyết khối gây bởi các tình trạng bệnh lý đang mắc. Để giảm bớt nguy cơ này, việc điều trị lại với thuốc chống đông máu nên được xem xét càng sớm càng tốt khi tình trạng y khoa thích hợp (xem mục Liều lượng và Cách dùng). Xét nghiệm protein niệu Thuôc gây protein niệu thoáng qua như là một phản ứng sinh lý đối với việc tràn protein thận sau khi sử dụng idarucizumab đường tĩnh mạch liều đơn/thời gian ngắn (xem mục Dược động học). Protein niệu thoáng qua không phải là chỉ điểm của tổn thương thận, nên xem xét khi xét nghiệm nước tiểu. Thành phần natri Thuốc này chứa 2,2 mmol (hoặc 50 mg) natri trong một liều sử dụng. Bệnh nhân sử dụng thuốc cần xem xét việc kiểm soát chế độ ăn chứa natri. Phụ nữ có thai Không có dữ liệu về sử dụng thuốc ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu về độc tính trên sinh sản và phát triển chưa được thực hiện do tính chất và mục đích sử dụng trên lâm sàng của thuốc. Thuốc có thể sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích của thuốc vượt trội hơn so với nguy cơ. Phụ nữ cho con bú Chưa rõ liệu idarucizumab có bài tiết vào sữa mẹ hay không.
