Indacaterol cải thiện có ý nghĩa chức năng phổi một cách hằng định (khi đo thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây, FEV1) trong hơn 24 giờ trong một số thử nghiệm về hiệu quả và dược lực học lâm sàng. Indacaterol bắt đầu tác dụng nhanh trong vòng 5 phút sau khi hít, làm gia tăng FEV1 tương đối so với mức ban đầu là 110-160 ml, có thể so sánh với hiệu quả của 200 microgam salbutamol, một chất đồng vận-beta2 tác dụng nhanh, và nhanh hơn có ý nghĩa thống kê so với salmeterol/fluticasone 50/500 microgam. Cải thiện đỉnh trung bình của FEV1 tương đối so với mức ban đầu là 250-330 ml ở giai đoạn ổn định. Tác dụng dãn phế quản không phụ thuộc vào thời điểm dùng thuốc (buổi sáng hoặc buổi chiều). Indacaterol làm giảm căng khí phổi, dẫn đến tăng khả năng hít vào trong khi tập luyện và cả lúc nghỉ ngơi.
Dược động học của Indacaterol
Indacaterol là chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng rất kéo dài, chỉ dùng ngày một lần. Tác dụng dược lý của các chất đồng vận beta2-adrenergic, kể cả indacaterol, một phần do kích thích adenyl cyclase nội bào, enzym này xúc tác adenosin triphosphat (ATP) thành 3’,5’-adenosin monophosphat (AMP) vòng (monophosphat vòng). Hàm lượng AMP vòng tăng làm dãn cơ trơn phế quản. Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng, indacaterol có tác dụng đồng vận lớn gấp 24 lần đối với thụ thể-beta2 so với thụ thể-beta1 và gấp 20 lần so với thụ thể beta3. Tính chọn lọc này cũng tương tự formoterol. Khi hít, indacaterol tác động tại chỗ ở phổi như tác nhân dãn phế quản. Indacaterol là chất đồng vận gần như hoàn toàn đối với thụ thể beta2-adrenergic ở người với nồng độ nanomol. Ở phế quản người cô lập, indacaterol có tác dụng khởi đầu nhanh và thời gian tác dụng kéo dài. Mặc dù các thụ thể-beta2 là các thụ thể-adrenergic chiếm ưu thế ở cơ trơn phế quản và các thụ thể-beta1 chiếm ưu thế ở tim người, nhưng các thụ thể beta2-adrenergic vẫn có ở tim người, chiếm 10 đến 50% tổng các thụ thể adrenergic. Chức năng chính xác của thụ thể beta2-adrenergic ở tim chưa được biết, nhưng sự hiện diện của chúng làm tăng khả năng tác động trên tim, thậm chí cả với những chất đồng vận beta2-adrenergic chọn lọc cao. Hấp thu Trung vị thời gian đạt tới nồng độ đỉnh trong huyết thanh của indacaterol là khoảng 15 phút sau khi hít liều duy nhất hoặc liều lặp lại. Sự tiếp xúc toàn thân với indacaterol tăng khi tăng liều (150 microgam đến 600 microgam) theo cách tỷ lệ với liều. Sinh khả dụng tuyệt đối của indacaterol sau một liều hít trung bình đạt 43%. Sự phơi nhiễm toàn thân là nhờ hấp thu qua phổi và qua ruột phối hợp. Nồng độ indacaterol trong huyết thanh tăng khi dùng lặp lại mỗi ngày một lần. Trạng thái cân bằng động học đạt được trong vòng 12 đến 14 ngày. Tỷ lệ tích lũy trung bình của indacaterol, tức là AUC trong khoảng 24 giờ của ngày 14 so với ngày 1 là từ 2.9 đến 3.5 lần đối với các liều hít một lần/ngày 150 microgam đến 600 microgam. Phân bố Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố (Vz) của indacaterol là 2.557 lít cho thấy sự phân bố cực lớn. Sự gắn kết với protein huyết thanh và protein huyết tương người in vitro tuần tự là 94.1 đến 95.3% và 95.1 đến 96.2%. Chuyển dạng sinh học Sau khi uống indacaterol có gắn phóng xạ trong nghiên cứu hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ, nhận thấy indacaterol dạng không biến đổi là thành phần chủ yếu trong huyết thanh, chiếm khoảng một phần ba toàn bộ AUC liên quan đến thuốc trong hơn 24 giờ. Dẫn chất hydroxyl hóa là chất chuyển hóa chính trong huyết thanh. Dẫn chất phenolic O-glucuronide của indacaterol và indacaterol hydroxyl hóa là các chất chuyển hóa chiếm ưu thế tiếp theo. Sản phẩm diastereomer của dẫn chất hydroxyl hóa, N-glucuronide của indacaterol, và các sản phẩm C- và N-dealkyl hóa là các chất chuyển hóa tiếp theo đã được xác định. Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng UGT1A1, chất đồng dạng duy nhất của UGT, đã chuyển hóa indacaterol thành phenolic O-glucuronide. Các chất chuyển hóa oxy hóa đã được tìm thấy khi ủ với CYP1A1, CYP2D6 và CYP3A4 tái tổ hợp. CYP3A4 là isoenzym chủ yếu chịu trách nhiệm hydroxyl hóa indacaterol. Các nghiên cứu in vitro cũng cho thấy rằng indacaterol là cơ chất có ái lực thấp với bơm thải trừ P-gp. Thải trừ Theo các nghiên cứu lâm sàng thu thập nước tiểu, nhận thấy lượng indacaterol được bài tiết qua nước tiểu không thay đổi thường dưới 2% liều sử dụng. Độ thanh thải trung bình qua thận của indacaterol trong khoảng 0.46 và 1.20 lít/giờ. Khi so sánh với độ thanh thải trong huyết thanh của indacaterol là 23.3 lít/giờ, độ thanh thải qua thận có vai trò rất nhỏ (khoảng 2 đến 5% độ thanh thải toàn thân) trong thải trừ indacaterol toàn thân. Trong một nghiên cứu hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ ở người uống indacaterol, sự thải trừ qua phân chiếm ưu thế so với qua nước tiểu. Indacaterol được thải trừ qua phân chủ yếu dưới dạng thuốc gốc không bị biến đổi (54% liều dùng) và, ít hơn là các chất chuyển hoá hydroxyl hóa (23% liều dùng). Cân bằng khối lượng đạt hoàn toàn với ≥ 90% liều dùng được tìm thấy trong các chất bài tiết. Nồng độ indacaterol trong huyết thanh giảm theo nhiều pha với thời gian bán hủy trung bình lúc cuối từ 45.5 đến 126 giờ. Thời gian bán hủy hiệu quả, được tính từ sự tích lũy của indacaterol, sau khi dùng lặp lại là 40 đến 52 giờ, ứng với thời gian quan sát ở trạng thái cân bằng động học trong khoảng 12 đến 14 ngày.
Chỉ định khi dùng Indacaterol
Điều trị duy trì dãn phế quản đối với tình trạng nghẽn tắc đường thở cho bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).
Cách dùng Indacaterol
Người lớn Liều khuyến cáo của Indacaterol là hít một lần/ngày một viên nang 150 microgam với máy hít Indacaterol. Chỉ nên tăng liều theo chỉ định của thầy thuốc. Liều hít mỗi lần một viên nang 300 microgam với máy Indacaterol có lợi ích về lâm sàng cho một số bệnh nhân khi không thở được, đặc biệt là bệnh nhân bị COPD nặng. Liều tối đa là 300 microgam ngày một lần. Liều cho các quần thể đặc biệt Người già: Nồng độ huyết tương tối đa và sự phơi nhiễm thuốc toàn thân gia tăng theo tuổi nhưng không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân lớn tuổi. Trẻ em: Không dùng Indacaterol cho trẻ em dưới 18 tuổi. Suy gan:Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa. Không có dữ liệu dùng Indacaterol cho bệnh nhân suy gan nặng. Suy thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Cách dùng Viên nang Indacaterol chỉ được sử dụng theo đường hít qua miệng và với máy hít Indacaterol. Không được nuốt. Cần dùng Indacaterol mỗi ngày vào cùng thời điểm trong ngày. Nếu quên dùng một liều, thì nên dùng liều kế tiếp của ngày kế vào cùng thời điểm trước đó. Luôn bảo quản viên nang Indacaterol trong vỉ, và chỉ lấy ra NGAY TRƯỚC KHI DÙNG. Hướng dẫn cách dùng máy Indacaterol được trình bày ở mục THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN trong bản hướng dẫn.
Thận trọng khi dùng Indacaterol
Cảnh báo - Hen: Indacaterol không được dùng chữa hen, vì chưa có kết quả nghiên cứu lâu dài của Indacaterol đối với bệnh hen. - Co thắt phế quản kịch phát: Cũng như điều trị bằng cách hít khác, dùng Indacaterol có thể gây ra co thắt phế quản kịch phát, đôi khi đe dọa đến tính mạng. Nếu xảy ra co thắt phế quản kịch phát, phải ngừng ngay Indacaterol, và tiến hành điều trị thay thế. - Làm bệnh nặng thêm: Không nên chỉ định Indacaterol để điều trị ngay từ đầu các cơn co thắt phế quản cấp tính, như một cách điều trị cứu hộ. Trường hợp bệnh COPD nặng thêm khi điều trị bằng Indacaterol, nên đánh giá lại bệnh nhân và phác đồ điều trị COPD. Không nên tăng liều sử dụng hàng ngày của Indacaterol hơn liều tối đa. - Tác dụng toàn thân Mặc dù không có tác dụng phụ nào đối với hệ tim mạch được ghi nhận trên lâm sàng khi dùng Indacaterol với liều khuyến cáo như với các chất đồng vận beta2-adrenergic khác, cần dùng thận trọng indacaterol đối với bệnh nhân có bệnh tim mạch (bệnh động mạch vành, nhồi máu cơ tim cấp, loạn nhịp tim, cao huyết áp), bệnh nhân bị bệnh co giật hoặc nhiễm độc giáp trạng và ở bệnh nhân có đáp ứng bất thường với các chất đồng vận beta2-adrenergic. Cũng như với các thuốc beta2-adrenergic dùng đường hít khác, không nên dùng Indacaterol nhiều hơn một lần trong hoặc liều cao hơn liều khuyến cáo. Không nên dùng phối hợp Indacaterol với các chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng kéo dài khác hoặc các thuốc có chứa chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng kéo dài. - Tác dụng phụ trên hệ tim mạch Cũng giống như các chất đồng vận beta2-adrenergic khác, indacaterol có thể gây ra tác dụng phụ trên tim mạch có ý nghĩa lâm sàng ở một số bệnh nhân, dựa trên số đo và/hoặc dựa vào các triệu chứng tăng nhịp tim, tăng huyết áp. Nếu xảy ra tác dụng phụ, cần ngừng thuốc. Ngoài ra, các chất đồng vận beta-adrenergic có thể làm thay đổi điện tâm đồ, như làm sóng T hạ thấp và giảm đoạn ST, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của những thay đổi này còn chưa biết rõ. Không thấy tác dụng có liên quan đến lâm sàng trên sự kéo dài khoảng QTc trong các nghiên cứu lâm sàng Indacaterol với liều điều trị được khuyến cáo (xem phần "Dược lý lâm sàng"). - Giảm kali huyết: Các chất đồng vận beta2-adrenergic có thể gây giảm kali huyết có ý nghĩa ở một số bệnh nhân, dẫn đến biến chứng trên tim mạch. Sự giảm kali huyết thanh thường thoáng qua, không cần phải bổ sung kali. Ở bệnh nhân bị COPD nặng, giảm kali huyết có thể gia tăng do thiếu oxy và do điều trị phối hợp (xem phần "Tương tác thuốc"), điều này có thể làm tăng tình trạng loạn nhịp tim. - Tăng đường huyết Hít liều cao chất đồng vận beta2-adrenergic có thể làm tăng đường huyết. khi bắt đầu điều trị bằng Indacaterol, nên theo dõi sát đường huyết đối với bệnh nhân đái tháo đường. Trong các nghiên cứu lâm sàng, nhóm bệnh nhân dùng Indacaterol với liều khuyến cáo có tỉ lệ thay đổi đường huyết cao hơn 1-2% so với placebo. Chưa có nghiên cứu sử dụng Indacaterol cho bệnh nhân đái tháo đường chưa được kiểm soát. Lúc có thai và lúc nuôi con bú * Phụ nữ có thai: Hiện chưa có các kết quả lâm sàng về phụ nữ có thai bị bệnh COPD tiếp xúc với thuốc. Các nghiên cứu trên độc tính sinh sản ở động vật cho thấy, tỷ lệ biến dị bộ xương tăng ở thỏ (xem phần "Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng"). Nguy cơ đối với người còn chưa được biết. Vì chưa có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát thích đáng ở phụ nữ có thai, nên chỉ dùng indacaterol trong thai kỳ nếu đánh giá thấy lợi ích cao hơn nguy cơ cho thai. * Chuyển dạ và sinh con: Giống như các chất đồng vận beta2-adrenergic khác, Onbrez Breezhaler có thể ức chế sự chuyển dạ do thuốc làm dãn cơ trơn tử cung. * Phụ nữ cho con bú: Chưa biết indacaterol được bài tiết qua sữa mẹ hay không, nhưng thuốc được tìm thấy trong sữa của chuột cống trắng cho con bú. Vì nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, cũng như các beta2-adrenergic dùng đường hít khác, chỉ nên dùng cho phụ nữ nuôi con bú khi nhận thấy lợi ích cho mẹ cao hơn nguy cơ cho con. * Sự sinh sản: Các nghiên cứu về khả năng sinh sản hoặc từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc không gây ra vấn đề gì liên quan đến khả năng sinh sản ở cả nam và nữ.
Tác dụng phụ của Indacaterol
Các tác dụng phụ thường gặp nhất với liều khuyến cáo là viêm mũi họng, ho, nhiễm trùng đường hô hấp trên, và co thắt cơ. Các tác dụng phụ thường nhẹ hoặc vừa và giảm khi tiếp tục điều trị.
