Letrozole là chất ức chế men aromatase không có cấu trúc steroid. Nó ức chế men aromatase bằng cách gắn với men sắc tố tế bào P450 của men, dẫn đến sự giảm sinh tổng hợp estrogen trong mọi mô.
Dược động học của Letrozole
- Hấp thu: Letrozole được hấp thu nhanh và hoàn toàn từ đường tiêu hoá. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình: 99,9%. Thức ăn làm giảm nhẹ tỷ lệ hấp thu nhưng mức hấp thu (AUC - Diện tích dưới đường cong nồng độ) không thay đổi. Letrozole có thể dùng trước, trong hoặc sau bữa ăn. - Phân bố: Nó ức chế men aromatase bằng cách gắn với men sắc tố tế bào P450 của men, dẫn đến sự giảm sinh tổng hợp estrogen trong mọi mô. Gắn kết protein huyết thanh của letrozole vào khoảng 60%, chủ yếu là với albumin (55%). Nồng độ của letrozole trong hồng cầu bằng khoảng 80% letrozole ở trong huyết tương. - Chuyển hoá và đào thải: Việc thải trừ bằng cách chuyển hóa thành carbinol là một sản phẩm chuyển hóa không có hoạt tính là con đường thải trừ chính của letrozole (CLm = 2,1 lít/giờ) nhưng tương đối chậm so với lượng máu tại gan (khoảng chừng 90 lít/giờ). Dược động học trên những bệnh cảnh lâm sàng đặc biệt: Tuổi tác không ảnh hưởng đến dược động học của letrozole. Suy thận: Trong một nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân tình nguyện với các mức độ suy thận (hệ số thanh thải creatinine 24 giờ là 9-116ml/ phút), dược động học của letrozole không thay đổi sau khi dùng một liều đơn 2,5mg. Ngoài ra, bệnh nhân ung thư vú tiến triển, người ta đã xác định không có ảnh hưởng chức năng suy thận (theo tính toán hệ số thanh thải của creatinine là 20-50ml/phút) trên nồng độ của letrozole. Suy gan: Trong một nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân với các mức độ suy gan khác nhau, các giá trị AUC của bệnh nhân tình nguyện với mức độ suy gan vừa phải (Child-Pugh score B) cao hơn 37% so với bệnh nhân không suy gan, nhưng nó vẫn nằm trong khoảng các giá trị của bệnh nhân không suy gan.
Tác dụng của Letrozole
Sự triệt tiêu quá trình kích thích phát triển khối u nhờ vai trò trung gian của estrogen là điều kiện tiên quyết để tạo được đáp ứng của khối u trong những trường hợp mà sự phát triển của tổ chức khối u phụ thuộc vào sự hiện diện của estrogen. Ở phụ nữ đã mãn kinh, estrogen chủ yếu được tổng hợp nhờ hoạt động của enzyme aromatase, có tác dụng chuyển các androgen thượng thận - chủ yếu là androstenedione và testosterone - thành estrone (E1) và estradiol (E2). Quá trình ức chế sự tổng hợp estrogen ở các mô ngoại biên và tại bản thân khối u có thể đạt được nhờ sự ức chế đặc hiệu enzyme aromatase. Letrozole là một chất ức chế aromatase non-steroid có chọn lọc. Thuốc ức chế enzyme aromatase bằng cách gắn kết cạnh tranh với thành phần haem của thành phần sắc tố tế bào P450 của enzyme này, làm giảm quá trình sinh tổng hợp estrogen ở tất cả các mô.
Chỉ định khi dùng Letrozole
Ðiều trị tiền phẫu thuật và trị liệu đầu tay trong ung thư vú di căn ở phụ nữ đã mãn kinh. Ðiều trị ung thư vú di căn tiến triển ở phụ nữ mãn vẫn có tình trạng đáp ứng receptor oestrogen hoặc progesterone dương tính, hoặc tình trạng không đáp ứng receptor oestrogen hoặc progesterone, trên những bệnh nhân mãn kinh tự nhiên hay nhân tạo.
Cách dùng Letrozole
Người lớn và người già: Liều dùng khuyến cáo với Letrozole là 2,5mg dùng hàng ngày. Thuốc có thể uống bất kể lúc nào không cần tránh các bữa ăn. Ðiều trị với Letrozole cần được tiếp tục cho tới khi khối u có bằng chứng ổn định rõ rằng. Không cần điều chỉnh liều đối với người già. Liều dành cho bệnh nhân suy gan và/hoặc suy thận: Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân suy gan hoặc suy thận (hệ số thanh thải creatinine > 10ml/phút). Trẻ em: Letrozole không được dùng cho trẻ em.
Thận trọng khi dùng Letrozole
Suy thận: Letrozole hiện chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có hệ số thanh thải cretinine thấp hơn 10ml/phút. Cần cân nhắc kỹ các yếu tố nguy cơ/lợi ích cho bệnh nhân trước khi điều trị Letrozole. Suy gan: Bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh score C), ngấm thuốc toàn thân và thời gian bán hủy xấp sỉ cao gấp hai lần so với bệnh nhân không có suy gan. Tuy nhiên những bệnh nhân này cần được kiểm tra chặt chẽ. Chưa có kinh nghiệm lâm sàng đối với những liều nhắc lại. Các tác động tới khả năng lái xe và vận hành máy móc: Letrozole không làm ảnh hưởng tới khả năng của bệnh nhân về lái xe và vận hành máy móc. Tuy vậy, mệt mỏi và chóng mặt đã được ghi nhận khi dùng Letrozole. Người bệnh cần được thông báo rằng khả năng về thể chất và/hoặc tinh thần cần thiết trong việc điều hành máy móc hay lái xe có thể bị ảnh hưởng. LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ Chuột cống mẹ sau khi được điều trị bằngletrozole thì tăng nhẹ tỷ lệ dị dạng ở bào thai chột con. Tuy nhiên, chưa thể xác định được nguyên nhân gây quái thai do nguyên nhân gián tiếp thay đổi đặc điểm dược lý (ức chế sinh tổng hợp oestrogen) hoặc do chính tác động của letrozole. Những quan sát tiền lâm sàng còn hạn chế hiểu biết về tác động dược lý của thuốc. Vấn đề an toàn sử dụng thuốc trên người chỉ lấy từ số liệu nghiên cứu trên động vật. Do đó Letrozole không được chỉ định ở phụ nữ có thai và cho con bú.
Chống chỉ định với Letrozole
Quá mẫn với thành phần của thuốc. Tình trạng chưa mãn kinh. Có thai, nuôi con bú.
Tương tác thuốc của Letrozole
Letrezole có ái lực thấp đối với CYP 3A4, chất này chiếm 30% cytochrome P450 isoenzymes gan. Trong khi letrozole không có tác động đến các thuốc được chuyển bởi CYP 3A4, những thuốc này lại gây biến đổi sinh học letrozole do CYP 3A4. Trong thử nghiệm in vitro, letrozole ức chế cytochrome P450 isoenzymes 2A6 và, với phạm vi nhỏ hơn, 2C19. Do vậy phải cẩn thận khi dùng chung với những thuốc có chỉ số điều trị hẹp mà những thuốc này chủ yếu phụ thuộc vào các isoenzymes trên. CYP 2A6 không đóng vai trò chính trong chuyển hoá thuốc. Trong thử nghiệm in vitro letrozole không có khả năng ức chế chất chuyển hoá của diazepam (chất nền của CYP 2C19) ở nồng độ cao xấp xỉ 100 lần so với nồng độ thuốc trong huyết tương quan sát thấy ở nồng độ ổn định. Do vậy không thể có tương tác lâm sàng với CYP 2C19. Các nghiên cứu về tương tác trên lâm sàng với cimetidine và warfarin cho thấy việc sử dụng đồng thời Letrozole với các thuốc trên không gây ra tương tác đáng kể trên lâm sàng. Việc dùng phối hợp Letrozole và tamoxifen (20mg/ngày), làm nồng độ letrozole trong huyết tương giảm xuống trung bình là 38%. Letrozole thì không gây ảnh hưởng đến nồng độ của tamoxifen trong huyết tương. Thêm nữa, trong một công trình nghiên cứu lâm sàng, không có bằng chứng về tương tác lâm sàng với các thuốc thông thường được kê toa. Hiện chưa có tài liệu nghiên cứu lâm sàng về sử dụng Letrozole kết hợp với các thuốc chữa ung thư khác.
Tác dụng phụ của Letrozole
Trong các nghiên cứu lâm sàng, tác dụng phụ thường ở mức nhẹ tới vừa và hiếm khi nặng tới mức phải ngừng điều trị. Rất nhiều tác dụng ngoại ý có thể được xem là do căn bệnh chính hay là kết quả thông thường của tác dụng ức chế (làm giảm thiểu) estrogen (ví dụ như nóng bừng, thưa tóc).
Quá liều khi dùng Letrozole
Có vài ca cá biệt về việc sử dụng Letrozole đã được báo cáo. Chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu. Biện pháp sử lý là điều trị triệu chứng và hỗ trợ.
