Stalevo 150/37,5/200

Nhóm thuốc

Thuốc chống Parkinson

Thành phần

Levodopa, Carbidopa monohydrate, Entacapone

Dạng bào chế

Viên nén bao phim

Dạng đóng gói

Hộp 1 chai 100viên

Sản xuất

Orion Corporation - PHẦN LAN

Đăng ký

Novartis AG

Số đăng ký

VN-7778-09

• Chỉ định về Stalevo 150/37,5/200
• Cách dùng Stalevo 150/37,5/200
• Chống chỉ định khi dùng Stalevo 150/37,5/200
• Tương tác thuốc với Stalevo 150/37,5/200
• Tác dụng phụ của Stalevo 150/37,5/200
• Đề phòng khi dùng Stalevo 150/37,5/200

Chỉ định khi dùng Stalevo 150/37,5/200

Stalevo được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị bệnh Parkinson và có những biến động về vận động vào cuối liều dùng mà không ổn định được khi điều trị bằng levodopa/chất ức chế dopa decarboxylase (DDC).Dược lựcTheo hiểu biết hiện nay, các triệu chứng của bệnh Parkinson liên quan đến sự giảm dopamine ở thể vân. Dopamine không đi qua hàng rào máu-não. Levodopa - tiền chất của dopamine, đi qua hàng rào máu não và làm giảm các triệu chứng của bệnh. Vì levodopa được chuyển hóa mạnh ở ngoại biên, chỉ có một phần nhỏ liều dùng đến được hệ thần kinh trung ương khi levodopa được dùng mà không có các chất ức chế enzyme chuyển hóa.Carbidopa và benserazide là những chất ức chế DDC ngoại biên làm giảm sự chuyển hóa levodopa thành dopamine ở ngoại biên, dẫn đến làm tăng lượng levodopa ở não. Khi sự khử carboxyl của levodopa thấp hơn và tỷ lệ bị tác dụng không mong muốn như buồn nôn giảm đi.Do sự ức chế carboxyl bởi chất ức chế DDC, COMT trở thành đường chuyển hóa chính ở ngoại biên xúc tác cho sự biến đổi levodopa thành 3-O-methyldopa (3-OMD) là một chất chuyển hóa có khả năng gây hại. Entacapone là một chất ức chế COMT chủ yếu tác động ở ngoại biên, đặc hiệu, có tính thuận nghịch, được thiết kế để dùng phối hợp với levodopa. Entacapone làm chậm sự thanh thải levodopa từ dòng máu dẫn đến làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) trong biểu đồ dược động học của levodopa. Kết quả là đáp ứng lâm sàng đối với mỗi liều levodopa tăng lên và kéo dài.Bằng chứng về hiệu quả điều trị của Stalevo dựa trên 2 nghiên cứu mù đôi phase III, trong đó 376 bệnh nhân bị bệnh Parkinson có những biến động về vận động vào cuối liều dùng được dùng entacapone hoặc giả dược cùng với mỗi liều levodopa/chất ức chế DDC. Thời gian ON hàng ngày có dùng hoặc không dùng entacapone đã được ghi chép trong sổ theo dõi ở nhà của bệnh nhân. Trong nghiên cứu đầu tiên, entacapone làm tăng thời gian ON hàng ngày trung bình là 1 giờ 20 phút (1 giờ 56 phút, khoảng tin cậy CI95E phút), so với mức ban đầu. Điều này tương ứng với tăng 8.3% về tỷ lệ thời gian ON hàng ngày. Tương ứng, sự giảm thời gian OFF hàng ngày là 24% ở nhóm entacapone và 0% ở nhóm giả dược. Trong nghiên cứu thứ hai, tỷ lệ thời gian ON trung bình hàng ngày tăng 4.5% (7.97%, khoảng tin cậy CI95% 0.93%) so với mức ban đầu. Điều này được xem là tăng trung bình 35 phút về thời gian ON hàng ngày. Tương ứng, thời gian OFF hàng ngày giảm 18% đối với entacapone và 5% đối với giả dược. Vì tác dụng của viên nén Stalevo tương đương với viên nén entacapone 200 mg được dùng phối hợp với các chế phẩm carbidopa/levodopa dạng chuẩn có trên thị trường ở các liều tương ứng, những kết quả này cũng có thể áp dụng để mô tả hiệu quả của Stalevo.Dược động họcĐặc tính chung của hoạt chấtHấp thu/Phân bốCó sự thay đổi đáng kể trên từng bệnh nhân và giữa các bệnh nhân về sự hấp thu levodopa, carbidopa và entacapone. Cả levodopa và entacapone được hấp thu và thải trừ nhanh chóng. Carbidopa được hấp thu và thải trừ hơi chậm hơn levodopa. Khi được dùng riêng rẽ không có 2 hoạt chất khác, sinh khả dụng của levodopa là 15-33%, của carbidopa là 40-70% và của entacapone là 35% sau một liều uống 200 mg. Bữa ăn giàu acid amin trung tính có thể làm chậm và làm giảm sự hấp thu levodopa. Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu entacapone. Thể tích phân bố của cả levodopa (Vd 0.36-1.6 lít/kg) và entacapone (Vdss 0.27 lít/kg) thấp vừa phải; chưa có dữ liệu đối với carbidopa.Levodopa chỉ gắn kết với protein huyết tương với lượng ít (khoảng 10-30%) trong khi carbidopa gắn kết khoảng 36% và entacapone gắn kết mạnh (khoảng 98%), chủ yếu là với albumin huyết thanh. Ở nồng độ điều trị, entacapone không thay thế chỗ của các hoạt chất gắn kết mạnh khác (ví dụ warfarin, acid salicylic, phenylbutazone hoặc diazepam), cũng không bị thay thế chỗ đến bất kỳ mức độ nào đáng kể bởi bất kỳ chất nào trong số này ở nồng độ điều trị hoặc cao hơn.Chuyển hóa và thải trừLevodopa được chuyển hóa mạnh thành các chất chuyển hóa khác nhau, sự khử carboxyl bởi dopa decarboxylase (DDC) và O-methyl hóa bởi catechol-O-methyltranferase (COMT) là những đường quan trọng nhất.Carbidopa được chuyển hóa thành 2 chất chuyển hóa chính được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng các hợp chất glucuronide và dạng không liên hợp. Carbidopa dạng không đổi chiếm 30% tổng lượng bài tiết trong nước tiểu.Entacapone hầu như được chuyển hóa hoàn toàn trước khi được bài tiết qua nước tiểu (10-20%) và qua mật/phân (80-90%). Đường chuyển hóa chính là glucuronide hóa entacapone và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là cis-isomer chiếm khoảng 5% tổng lượng trong huyết tương.Độ thanh thải toàn phần của levodopa ở mức 0.55-1.38 lít/kg/giờ và của entacapone ở mức 0.70 lít/kg/giờ. Thời gian bán thải (t1/2) là 0.6-1.3 giờ đối với levodopa, 2-3 giờ đối với carbidopa và 0.4-0.7 giờ đối với entacapone khi mỗi thuốc được dùng riêng rẽ.Do thời gian bán thải ngắn, không có sự tích lũy thực sự về levodopa hoặc entacapone khi dùng lặp lại.Dữ liệu từ các nghiên cứu in vitrosử dụng các chế phẩm ở microsome (tiểu thể) gan người cho thấy là entacapone ức chế cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4μM). Entacapone cho thấy ức chế yếu hoặc không ức chế các loại isoenzyme P450 khác (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A và CYP2C19) (xem phần Tương tác thuốc).Đặc điểm ở bệnh nhânNgười cao tuổiỞ bệnh nhân cao tuổi dùng levodopa không có carbidopa và entacapone, sự hấp thu nhiều hơn và thải trừ chậm hơn so với bệnh nhân trẻ. Tuy nhiên, khi phối hợp với carbidopa, sự hấp thu levodopa giống nhau ở cả bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ, mặc dù diện tích dưới đường cong (AUC) vẫn cao hơn 1.5 lần ở người cao tuổi do hoạt tính của DDC bị giảm và độ thanh thải thì thấp hơn do tuổi tác. Không có sự khác biệt đáng kể về AUC của carbidopa hoặc entacapone giữa người trẻ hơn (45-64 tuổi) và người cao tuổi (65-75 tuổi).Giới tínhSinh khả dụng của levodopa cao hơn đáng kể ở phụ nữ so với nam giới. Trong các nghiên cứu về dược động học đối với Stalevo, sinh khả dụng của levodopa cao hơn ở phụ nữ so với nam giới, chủ yếu là do sự khác biệt về thể trọng, trong khi không có sự khác biệt về giới tính đối với carbidopa và entacapone.Suy ganSự chuyển hóa của entacapone chậm ở bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình (chỉ số Child-Pugh nhóm A và B) dẫn đến tăng nồng độ entacapone trong huyết tương ở cả 2 giai đoạn hấp thu và thải trừ (xem phần Liều lượng và Cách dùngvà Chống chỉ định). Chưa có các nghiên cứu đặc hiệu về dược động học của carbidopa và levodopa trên bệnh nhân bị suy gan. Tuy nhiên cần thận trọng khi dùng Stalevo ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ hoặc trung bình.Suy thậnSuy thận không ảnh hưởng đến dược động học của entacapone. Chưa có các nghiên cứu đặc hiệu về dược động học của levodopa và carbidopa trên bệnh nhân bị suy thận. Tuy nhiên có thể cần cân nhắc khoảng cách liều Stalevo dài hơn đối với những bệnh nhân điều trị thẩm phân máu (xem phần Liều lượng và Cách dùng).An toàn tiền lâm sàngCác dữ liệu an toàn tiền lâm sàng đối với levodopa, carbidopa và entacapone được thử nghiệm riêng rẽ hoặc phối hợp không cho thấy nguy cơ đặc biệt nào đối với người dựa trên các nghiên cứu thường quy về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại với entacapone, đã quan sát thấy thiếu máu, phần lớn có lẽ là do đặc tính chelate hóa sắt của entecapone. Về độc tính của entacapone đối với sự sinh sản, đã ghi nhận cân nặng của thai giảm và sự phát triển xương hơi chậm ở thỏ được điều trị ở mức tiếp xúc toàn thân trong phạm vi liều điều trị. Cả levodopa và dạng phối hợp carbidopa và levodopa đã gây dị dạng nội tạng và bộ xương ở thỏ.

Cách dùng Stalevo 150/37,5/200

Mỗi viên nén được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học). Một viên chứa một liều điều trị. Nên luôn nuốt nguyên cả viên.Liều dùng tối ưu hàng ngày phải được xác định bằng cách chuẩn độ levodopa cẩn thận ở mỗi bệnh nhân. Liều dùng hàng ngày tốt nhất nên được tối ưu hóa bằng cách sử dụng một trong bốn hàm lượng viên nén hiện có (50/12.5/200mg, 100/25/200mg, 150/37.5/200mg hoặc 200/50/200mg levodopa/carbidopa/entacapone).Cần chỉ dẫn bệnh nhân chỉ dùng một viên Stalevo mỗi liều dùng. Những bệnh nhân dùng dưới 70-100 mg carbidopa/ngày có nhiều khả năng bị buồn nôn và nôn. Trong khi chưa có nhiều kinh nghiệm với tổng liều dùng trên 200 mg carbidopa/ngày, liều tối đa được khuyến cáo của entacapone là 2000 mg/ngày và do đó liều Stalevo tối đa đối với các hàm lượng Stalevo 50/12.5/200mg, 100/25/200mg và 150/37.5/200mg là 10 viên/ngày. Mười (10) viên Stalevo 150/37.5/200mg tương đương với 375 mg carbidopa/ngày. Do đó, khi sử dụng liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo là 375 mg carbidopa thì liều tối đa hàng ngày của Stalevo 200/50/200mg là 7 viên/ngày.
Tổng liều levodopa tối đa hàng ngày được dùng dưới dạng Stalevo không được vượt quá 1500 mg.Khởi đầu điều trị bằng StalevoChuyển từ các chế phẩm levodopa/chất ức chế DDC (carbidopa hoặc benserazide) và entacapone sang StalevoThông thường Stalevo nhằm để sử dụng ở những bệnh nhân đã điều trị với các liều tương ứng của levodopa/chất ức chế DDC và entacapone dạng chuẩn.Cũng như với levodopa/carbidopa, chống chỉ định các chất ức chế monoamine oxidase (MAO) không chọn lọc cùng với Stalevo. Phải ngừng dùng những chất ức chế này ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng Stalevo. Có thể dùng đồng thời Stalevo với liều khuyến cáo của nhà sản xuất của các chất ức chế MAO có chọn lọc đối với MAO type B (ví dụ selegiline HCl).a. Bệnh nhân hiện đang điều trị bằng entacapone và levodopa/carbidopa dạng chuẩn ở các liều tương đương với các hàm lượng viên Stalevo có thể chuyển trực tiếp sang viên Stalevo tương ứngb. Khi khởi đầu điều trị bằng Stalevo cho bệnh nhân hiện đang điều trị bằng entacapone và levodopa/carbidopa ở các liều không tương đương với các hàm lượng viên Stalevo có sẵn (50/12.5/200mg, 100/25/200mg, 150/37.5/200mg hoặc 200/50/200mg), cần cẩn thận khi chuẩn độ liều Stalevo để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu. Lúc khởi đầu điều trị, nên điều chỉnh Stalevo càng gần bằng với tổng liều levodopa/ngày hiện đang sử dụng càng tốtc. Khi khởi đầu dùng Stalevo cho bệnh nhân hiện đang điều trị bằng entacapone và levodopa/benserazide dạng công thức chuẩn, nên ngừng điều trị một đêm và bắt đầu điều trị với Stalevo vào sáng hôm sau. Nên bắt đầu điều trị với một liều Stalevo mà sẽ cung cấp cùng một lượng levodopa hoặc hơi cao hơn (5-10%).Chuyển sang Stalevoở những bệnh nhânhiện không điều trị với entacaponeCũng như với levodopa/carbidopa, chống chỉ định dùng các chất ức chế monoamine oxidase (MAO) không chọn lọc cùng với Stalevo. Phải ngừng những chất ức chế này ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng Stalevo. Có thể dùng đồng thời Stalevo với liều khuyến cáo của nhà sản xuất của các chất ức chế MAO có chọn lọc đối với MAO type B (ví dụ selegiline HCl).Có thể xem xét bắt đầu dùng Stalevo với liều tương ứng với liều hiện đang điều trị ở một số bệnh nhân bị bệnh Parkinson và có những biến động về vận động vào cuối liều dùng mà không ổn định được khi đang điều trị bằng levodopa/chất ức chế DDC dạng chuẩn. Tuy nhiên, không khuyến cáo chuyển trực tiếp từ levodopa/chất ức chế DDC sang Stalevo đối với những bệnh nhân bị rối loạn vận động hoặc dùng liều levodopa trên 800 mg/ngày. Ở những bệnh nhân này, nên khuyên điều trị bằng entacapone như một thuốc riêng biệt (viên nén entacapone) và điều chỉnh liều levodopa nếu cần, trước khi chuyển sang Stalevo.Entacapone làm tăng tác dụng của levodopa. Vì vậy thuốc này có thể cần thiết, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị rối loạn vận động, để giảm liều levodopa 10-30% trong những ngày đầu đến những tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị bằng Stalevo. Có thể giảm liều levodopa hàng ngày bằng cách tăng khoảng cách liều dùng và/hoặc giảm lượng levodopa mỗi liều theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.Điều chỉnh liều theo quá trình điều trị Khi cần dùng thêm levodopa, nên xem xét tăng số lần của liều dùng và/hoặc dùng một hàm lượng khác của Stalevo theo khuyến cáo về liều dùng.Khi cần dùng levodopa ít hơn, nên giảm tổng liều Stalevo/ngày bằng cách giảm số lần dùng như tăng thời gian giữa các liều, hoặc bằng cách giảm hàm lượng Stalevo ở một lần dùng.Nếu dùng phối hợp các sản phẩm levodopa khác cùng với viên nén Stalevo, nên theo khuyến cáo về liều dùng tối đa.Ngừng điều trị bằng StalevoNếu ngừng điều trị bằng Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) và chuyển bệnh nhân sang điều trị bằng levodopa/chất ức chế DDC không có entacapone, cần điều chỉnh liều của các thuốc khác điều trị hội chứng Parkinson, đặc biệt là levodopa, để đạt được nồng độ đủ để kiểm soát được các triệu chứng của hội chứng Parkinson (xem phần Chúý đề phòng, tiêu cơ vân).Trẻ em và thiếu niênStalevo không được khuyến cáo dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi do thiếu các dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả.Người cao tuổiKhông cần điều chỉnh liều Stalevo ở bệnh nhân cao tuổi.Suy ganKhuyến cáo thận trọng khi dùng Stalevo cho những bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình. Có thể cần phải giảm liều.Suy thận
Suy thận không ảnh hưởng đến dược động học của entacapone. Chưa có các nghiên cứu đặc hiệu về dược động học của levodopa và carbidopa trên bệnh nhân bị suy thận, vì vậy cần thận trọng khi dùng Stalevo cho bệnh nhân bị suy thận nặng bao gồm cả những người đang điều trị thẩm phân máu.

Chống chỉ định với Stalevo 150/37,5/200

* Đã biết quá mẫn với các hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
* Suy gan nặng
* Glaucoma góc hẹp
* U tế bào ưa crôm
* Dùng đồng thời với một chất ức chế monoamine oxidase (MAO-A và MAO-B) không chọn lọc (ví dụ phenelzine, tranylcypromine).
* Dùng đồng thời với một chất ức chế MAO-A chọn lọc và một chất ức chế MAO-B chọn lọc (xem phần Tương tác thuốc, các thuốc khác điều trị hội chứng Parkinson). Phải ngừng những chất ức chế này ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng Stalevo.
* Tiền sử bị hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS) và/hoặc tiêu cơ vân không do chấn thương.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Có thai:Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng phối hợp levodopa/carbidopa/entacapone ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính đối với sinh sản của các hợp chất riêng rẽ (xem phần An toàn tiền lâm sàng). Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người. Không nên dùng Stalevo trong khi mang thai.
Cho con bú:Levodopa được bài tiết vào sữa mẹ. Có bằng chứng là sự tiết sữa bị ức chế trong khi điều trị bằng levodopa. Carbidopa và entacapone được bài tiết trong sữa ở động vật nhưng chưa rõ có phải chúng được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Chưa rõ độ an toàn của levodopa, carbidopa hoặc entacapone ở trẻ em. Phụ nữ không nên cho con bú trong khi điều trị bằng Stalevo.

Tương tác thuốc của Stalevo 150/37,5/200

Các thuốc khác điều trị hội chứng ParkinsonCho đến nay chưa có dấu hiệu về tương tác làm loại trừ việc sử dụng phối hợp các thuốc điều trị hội chứng Parkinson chuẩn với trị liệu bằng Stalevo. Liều cao entacapone có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu carbidopa. Tuy nhiên, chưa quan sát thấy tương tác với carbidopa với phác đồ điều trị được khuyến cáo (200 mg entacapone đến 10 lần/ngày). Sự tương tác giữa entacapone và selegiline đã được kiểm tra trong các nghiên cứu dùng liều lặp lại ở những bệnh nhân bị bệnh Parkinson được điều trị bằng levodopa/chất ức chế DDC và không quan sát thấy sự tương tác. Khi được dùng với Stalevo, liều selegiline/ngày không nên vượt quá 10 mg.
Vì Stalevo chứa entacapone, không nên dùng đồng thời với Comtan (entacapone).
Cần thận trọng khi những hoạt chất sau đây được dùng đồng thời với liệu pháp levodopa.
Thuốc trị tăng huyết ápHạ huyết áp tư thế triệu chứng có thể xảy ra khi bắt đầu dùng levodopa ở những bệnh nhân đang dùng thuốc trị tăng huyết áp. Có thể cần phải điều chỉnh liều thuốc trị tăng huyết áp.
Thuốc chống trầm cảmCác phản ứng hiếm gặp bao gồm tăng huyết áp và rối loạn vận động đã được báo cáo khi dùng phối hợp thuốc chống trầm cảm 3 vòng và levodopa/carbidopa. Sự tương tác giữa entacapone và imipramine và giữa entacapone và moclobemide đã được kiểm tra trong các nghiên cứu dùng liều đơn ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Chưa quan sát thấy các tương tác về dược lực học. Một số lượng đáng kể bệnh nhân bị bệnh Parkinson đã được điều trị phối hợp levodopa, carbidopa và entacapone với một số hoạt chất bao gồm chất ức chế MAO-A, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, chất ức chế tái hấp thu noradrenaline như desipramine, maprotiline, venlafaxine và những thuốc được chuyển hóa bởi COMT (ví dụ các hợp chất có cấu trúc catechol: rimiterole, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa, apomorphine và paroxetine). Chưa quan sát thấy tương tác về dược lực học. Tuy nhiên, cần thận trọng khi dùng đồng thời những thuốc này với Stalevo (xem phần Chống chỉ định và Chú ý đề phòng).
Các hoạt chất khác
Các chất đối kháng thụ thể dopamine (ví dụ một số thuốc chống loạn thần và thuốc chống nôn), phenytoin và papaverine có thể làm giảm tác dụng điều trị của levodopa. Bệnh nhân đang dùng những thuốc này với Stalevo phải được theo dõi cẩn thận về việc mất đáp ứng điều trị.
Do ái lực của entacapone với cytochrome P450 2C9 in vitro(xem phần Dược động học), Stalevo có khả năng ngăn cản các hoạt chất mà sự chuyển hóa phụ thuộc vào isoenzyme này, như S-warfarin. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu về tương tác trên những người tình nguyện khỏe mạnh, entacapone không làm thay đổi nồng độ của S-warfarin trong huyết tương, trong khi diện tích dưới đường cong (AUC) đối với S-warfarin tăng lên trung bình là 18% [khoảng tin cậy CI90 11-26%]. Các trị số tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) tăng trung bình là 13% [khoảng tin cậy CI90 6-19%]. Vì vậy, khuyến cáo kiểm soát INR khi bắt đầu dùng Stalevo ở những bệnh nhân đang dùng warfarin.
Các dạng tương tác khácVì levodopa cạnh tranh với một số acid amin, sự hấp thu Stalevo có thể bị giảm ở một số bệnh nhân đang dùng chế độ ăn giàu protein.
Levodopa và entacapone có thể tạo thành các chelate với sắt ở đường tiêu hóa. Vì vậy, Stalevo và các chế phẩm sắt nên dùng cách nhau ít nhất 2-3 giờ (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Stalevo có thể dùng cho bệnh nhân bị bệnh Parkinson đang dùng các chế phẩm vitamin chứa pyridoxine hydrochloride (vitamine B6).
Các dữ liệu in vitro Entacapone gắn vào vị trí kết hợp số II với albumin người là vị trí cũng gắn với một số thuốc khác, kể cả diazepam và ibuprofen. Theo các nghiên cứu in vitro, không dự đoán được sự thay thế đáng kể ở nồng độ điều trị của các thuốc này. Do đó đến nay chưa có dấu hiệu về tương tác như vậy.

Tác dụng phụ của Stalevo 150/37,5/200

Phần dưới đây mô tả các phản ứng phụ đã được báo cáo đối với levodopa/carbidopa và đối với entacapone dùng phối hợp với levodopa/chất ức chế DDC.
Levodopa/carbidopaCác tác dụng không mong muốn thường xảy ra với levodopa/carbidopa là những phản ứng do hoạt tính dược lý thần kinh trung ương của dopamine. Những phản ứng này thường có thể giảm khi giảm liều levodopa. Các phản ứng phụ thường gặp nhất là rối loạn vận động bao gồm dạng múa giật, loạn trương lực cơ và các cử động tự ý khác. Co giật cơ và co thắt mi có thể dùng làm dấu hiệu sớm để xem xét giảm liều levodopa. Buồn nôn cũng liên quan đến tăng hoạt tính dopaminergic ở trung ương, là một tác dụng phụ thường gặp của levodopa/carbidopa.
Các tác dụng không mong muốn khác liên quan với việc trị liệu bằng levodopa/carbidopa là các thay đổi về tinh thần, bao gồm sự lập ý dạng hoang tưởng và các giai đoạn loạn thần; trầm cảm, có hoặc không có xu hướng tự tử và rối loạn chức năng nhận thức. Khi thêm entacapone vào điều trị bằng levodopa/chất ức chê DDC (carbidopa hoặc benserazide), tức là điều trị khởi đầu bằng Stalevo cho một bệnh nhân không dùng entacapone, có thể làm nặng thêm một số trong những thay đổi về tinh thần này (xem Bảng 2, Các rối loạn tâm thần).
Các phản ứng phụ của liệu pháp levodopa/carbidopa ít gặp hơn là nhịp tim không đều và/hoặc đánh trống ngực, các cơn hạ huyết áp tư thế đứng, các giai đoạn vận động chậm (hiện tượng "bật-tắt" ("on-off")), chán ăn, nôn, chóng mặt và buồn ngủ.
Xuất huyết tiêu hóa, loét tá tràng, tăng huyết áp, viêm tĩnh mạch, giảm bạch cầu, thiếu máu tan huyết, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, đau ngực, khó thở và dị cảm đã xảy ra trong trường hợp hiếm gặp khi dùng levodopa/carbidopa.
Trong trường hợp hiếm gặp, co giật đã xảy ra khi dùng levodopa/carbidopa, tuy nhiên chưa xác định được mối quan hệ nhân quả với liệu pháp levodopa/carbidopa.
Bệnh nhân bị Parkinson được điều trị với chất đồng vận dopamine và các phương pháp điều trị bằng thuốc dopaminergic khác bao gồm cả Stalevo, đặc biệt ở liều cao, đã được báo cáo có các dấu hiệu đánh bạc bệnh lý, tăng dục năng và cuồng dâm, thường có thể hồi phục khi giảm liều hoặc ngừng điều trị.
Các tác dụng không mong muốn khác đã được ghi nhận với levodopa và vì vậy cũng có khả năng là các phản ứng phụ của Stalevo, bao gồm:
* Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:Tăng cân hoặc giảm cân, phù.
* Rối loạn tâm thần:Lú lẫn, mất ngủ, ác mộng, ảo giác, hoang tưởng, kích động, lo âu, sảng khoái.
* Rối loạn hệ thần kinh:Mất điều hòa, tăng run bàn tay, co giật cơ, co cứng cơ, cứng khít hàm, kích hoạt hội chứng Horner tiềm ẩn, té ngã và dáng đi bất thường.
* Rối loạn mắt:Song thị, nhìn mờ, giãn đồng tử, cơn vận nhãn.
* Rối loạn tiêu hóa:Khô miệng, vị đắng, đa tiết nước bọt, khó nuốt, nghiến răng, nấc, đau bụng và kiệt sức, táo bón, tiêu chảy, đầy hơi, cảm giác rát lưỡi.
* Rối loạn da và mô dưới da:Đỏ bừng mặt, tăng tiết mồ hôi, mồ hôi sẫm, nổi ban, rụng tóc.
* Rối loạn thận và tiết niệu:Bí tiểu, tiểu không tự chủ, nước tiểu sẫm màu, cương đau dương vật.
* Các phản ứng phụ khác:Yếu, ngất, mệt mỏi, nhức đầu, giọng khàn, khó chịu, nóng bừng, cảm giác kích thích, các kiểu thở kỳ lạ, hội chứng ác tính do thuốc an thần, u melanin ác tính.
EntacaponeCác phảnứng phụ thường gặp nhất do entacapone liên quan với tăng hoạt tính dopaminergic và thường xảy ra nhất lúc bắt đầu điều trị. Việc giảm liều levodopa làm giảm mức độ nặng và tần suất của các phản ứng này. Nhóm phản ứng phụ chính khác là các triệu chứng về tiêu hóa, ví dụ bao gồm buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón và tiêu chảy. Nước tiểu có thể bị đổi màu thành hơi đỏ-nâu do entacapone nhưng đây là một hiện tượng không có hại.
Các phản ứng phụ sau đây, được liệt kê ở bảng dưới, đã được thu thập từ các nghiên cứu lâm sàng với entacapone như là một thuốc hỗ trợ cho levodopa/chất ức chế DDC và từ việc đưa entacapone vào thị trường để sử dụng phối hợp entacapone với levodopa/chất ức chế DDC.
Các phản ứng phụ được liệt kê theo nhóm tần suất, đầu tiên là các phản ứng phụ thường gặp nhất, sử dụng quy ước sau đây: Rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100,
Entacapone dùng phối hợp với levodopa có liên quan với các trường hợp riêng lẻ về buồn ngủ ban ngày quá mức và các cơn buồn ngủ khởi phát đột ngột (xem phần Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc).
Các trường hợp riêng lẻ về hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS) đã được báo cáo, đặc biệt là sau khi giảm hoặc ngừng đột ngột entacapone và các thuốc dopaminergic khác.
Các trường hợp riêng lẻ về tiêu cơ vân đã được báo cáo.
Các trường hợp riêng lẻ về phù mạch đã được báo cáo sau khi khởi đầu điều trị bằng Stalevo.
Xét nghiệmCác bất thường về xét nghiệm sau đây đã được báo cáo trong khi điều trị bằng levodopa/carbidopa, vì vậy cần lưu ý khi điều trị bằng Stalevo cho bệnh nhân.
Thông thường, nồng độ nitơ urê máu, creatinine máu và acid uric máu thấp hơn khi dùng levodopa/carbidopa so với dùng levodopa đơn độc. Các trị số bất thường thoáng qua bao gồm tăng trị số urê máu, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubin và phosphatase kiềm trong máu.
Giảm haemoglobin, haematocrit, tăng glucose huyết thanh và bạch cầu, vi khuẩn và máu trong nước tiểu đã được báo cáo.

Đề phòng khi dùng Stalevo 150/37,5/200

* Không khuyến cáo dùng Stalevo để điều trị các phản ứng ngoại tháp gây ra do thuốc.
* Cần thận trọng khi điều trị Stalevo cho bệnh nhân bị bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh tim mạch hoặc bệnh phổi nặng, hen phế quản, bệnh thận, gan hoặc nội tiết, hoặc có tiền sử bệnh loét dạ dày hoặc co giật.
* Ở bệnh nhân có tiền sử bị nhồi máu cơ tim có nút tâm nhĩ còn lại, hoặc loạn nhịp thất, phải theo dõi đặc biệt chức năng tim trong suốt giai đoạn điều chỉnh liều ban đầu.
* Cần theo dõi cẩn thận tất cả bệnh nhân được điều trị bằng Stalevo về sự xuất hiện các thay đổi về tinh thần (ví dụ các trạng thái ảo giác và loạn thần), trầm cảm với khuynh hướng tự tử và các hành vi không phù hợp với xã hội nghiêm trọng. Cần phải thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân trước đây hoặc hiện tại bị loạn thần.
Dùng đồng thời thuốc chống loạn thần với các thuốc đối kháng thụ thể D2 đặc biệt có đặc tính chẹn thụ thể dopamine phải được tiến hành thận trọng và bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận về sự mất hiệu lực trong hội chứng Parkinson hoặc các triệu chứng của hội chứng Parkinson bị xấu đi.
* Bệnh nhân bị glaucoma góc rộng mãn tính có thể được điều trị bằng Stalevo với sự thận trọng, với điều kiện là áp suất nội nhãn được kiểm soát tốt và bệnh nhân được theo dõi cẩn thận với các thay đổi về áp suất nội nhãn.
* Stalevo có thể gây hạ huyết áp tư thế đứng. Vì vậy cần thận trọng khi dùng Stalevo cho bệnh nhân đang dùng các thuốc khác có thể gây hạ huyết áp tư thế đứng.
* Phối hợp entacapone và levodopa có liên quan với buồn ngủ và các cơn ngủ khởi phát đột ngột ở bệnh nhân bị bệnh Parkinson, vì vậy cần thận trọng khi lái xe hoặc vậ hành máy móc (xem phần Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc).
* Trong các nghiên cứu lâm sàng, các tác dụng dopaminergic không mong muốn ví dụ rối loạn vận động thường gặp hơn ở những bệnh nhân đang dùng entacapone và chất đồng vận dopamine (như bromocriptine), selegiline hoặc amantadine so với những người dùng giả dược với sự phối hợp này. Có thể cần phải điều chỉnh liều các thuốc khác điều trị hội chứng Parkinson khi Stalevo được dùng ở bệnh nhân trước đây không được điều trị bằng entacapone.
* Tiêu cơ vân thứ phát do rối loạn vận động trầm trọng hoặc hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS) hiếm gặp đã quan sát thấy ở bệnh nhân bị bệnh Parkinson. Các trường hợp riêng lẻ về tiêu cơ vân đã được báo cáo khi điều trị bằng entacapone. Hội chứng ác tính do thuốc an thần, bao gồm cả tiêu cơ vân và tăng thân nhiệt, được đặc trưng bởi các triệu chứng vận động (cứng, giật rung cơ, run), thay đổi trạng thái tinh thần (ví dụ kích động, lú lẫn, hôn mê), tăng thân nhiệt, rối loạn hệ thần kinh tự động (nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định) và tăng creatine phosphokinase trong huyết thanh. Trong các trường hợp riêng lẻ, chỉ một số trong những triệu chứng này và/hoặc dấu hiệu là có thể thấy rõ. Chẩn đoán sớm là điều quan trọng để xử trí thích hợp hội chứng ác tính do thuốc an thần. Một hội chứng giống hội chứng ác tính do thuốc an thần bao gồm cứng cơ, tăng thân nhiệt, thay đổi về tinh thần và tăng creatine phosphokinse trong huyết thanh đã được ghi nhận khi ngừng đột ngột các thuốc điều trị hội chứng Parkinson. Các trường hợp riêng lẻ về hội chứng ác tính do thuốc an thần đã được báo cáo, đặc biệt là sau khi giảm hoặc ngừng đột ngột entacapone.
* Khi xét thấy cần thiết, việc ngừng Stalevo và các điều trị dopaminergic khác phải được tiến hành từ từ và nếu các dấu hiệu và/hoặc triệu chứng vẫn xảy ra mặc dù ngừng từ từ Stalevo, có thể cần phải tăng liều levodopa.
* Bác sĩ kê đơn cần thận trọng khi chuyển bệnh nhân từ điều trị Stalevo sang levodopa/chất ức chế DDC không có entacapone. Khi xét thấy cần thiết, việc thay thế Stalevo bằng levodopa/chất ức chế DDC không có entacapone nên tiến hành chậm và có thể cần phải tăng liều levodopa.
* Nếu cần gây mê toàn thân, có thể tiếp tục điều trị bằng Stalevo chừng nào bệnh nhân được phép dùng thức uống và thuốc bằng đường uống. Nếu phải ngừng tạm thời việc điều trị, có thể khởi đầu lại Stalevo ngay khi có thể dùng thuốc bằng đường uống với liều hàng ngày giống như liều đã dùng trước đây.
* Khuyến cáo đánh giá định kỳ chức năng gan, hệ tạo máu, tim mạch & thận trong suốt thời gian điều trị kéo dài bằng Stalevo.
* Đối với bệnh nhân bị tiêu chảy, khuyến cáo theo dõi cân nặng để tránh khả năng bị giảm cân quá mức. Tiêu chảy kéo dài dai dẳng nghi ngờ có liên quan với Stalevo có thể là một dấu hiệu của viêm đại tràng. Trong trường hợp tiêu chảy kéo dài dai dẳng, phải ngừng dùng thuốc và xem xét điều trị nội khoa thích hợp và đánh giá các xét nghiệm.
* Đối với bệnh nhân bị chán ăn liên tục, suy nhược và sút cân trong một thời gian tương đối ngắn, cần xem xét đánh giá y khoa tổng quát bao gồm cả chức năng gan.
* Đánh bạc bệnh lý (pathologic gambling), tăng dục năng và cuồng dâm đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị Parkinson được điều trị với chất đồng vận dopamine và các trị liệu bằng thuốc dopaminergic khác bao gồm cả Stalevo.
* Những bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp fructose, kém hấp thu glucose-galactose hoặc thiếu sucrase-isomaltase không nên dùng thuốc này.
* Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc:
• Stalevo có thể có ảnh hưởng lớn khi lái xe và vận hành máy móc.
• Phải hướng dẫn cho bệnh nhân đang được điều trị bằng Stalevo bị buồn ngủ và/hoặc có các cơn ngủ khởi phát đột ngột tránh lái xe hoặc tham gia vào các hoạt động mà sự thiếu tỉnh táo có thể khiến cho họ hoặc những người khác có nguy cơ bị tổn thương nghiêm trọng hoặc tử vong (ví dụ vận hành máy móc) cho đến khi các cơn tái phát như vậy qua đi (xem phần Chú ý đề phòng).
Levodopa, carbidopa và entacapone dùng đồng thời với nhau có thể gây chóng mặt và hạ huyết áp thế đứng triệu chứng. Vì vậy cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.
Quá Liều
Các dữ liệu hậu mãi bao gồm các trường hợp quá liều riêng lẻ trong đó liều levodopa hàng ngày cao nhất đã được báo cáo ít nhất là 10000 mg và liều entacapone hàng ngày cao nhất đã được báo cáo ít nhất là 40000 mg. Các triệu chứng và dấu hiệu cấp tính trong những trường hợp quá liều này bao gồm kích động, trạng thái lú lẫn, hôn mê, nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất, hô hấp kiểu Cheyne-Stokes, đổi màu da, lưỡi, kết mạc và sắc niệu. Việc xử trí quá liều cấp tính với Stalevo giống như quá liều cấp tính với levodopa. Cần khuyên bệnh nhân phải nhập viện và tiến hành các biện pháp hỗ trợ chung gồm rửa dạ dày tức thì và dùng các liều than hoạt lặp lại theo thời gian. Điều này có thể thúc đẩy thải trừ entacapone, đặc biệt là bằng cách giảm sự hấp thu/tái hấp thu qua đường tiêu hóa. Nên theo dõi cẩn thận các hệ thống hô hấp, tuần hoàn và thận đầy đủ và tiến hành các biện pháp hỗ trợ thích hợp. Cần bắt đầu theo dõi điện tâm đồ và theo dõi kỹ bệnh nhân về loạn nhịp có thể xảy ra. Nếu cần, nên điều trị chống loạn nhịp thích hợp. Cần xét đến khả năng bệnh nhân dùng các hoạt chất khác ngoài Stalevo. Chưa rõ giá trị của thẩm phân máu trong điều trị quá liều.